Hyponatriæmi er en risikofaktor for osteoporose og knoglebrud

Osteoporose er en knoglesygdom, som er karakteriseret ved, at der er en nedsat knoglemasse og ændret mikroarkitektur af knoglerne, hvilket fører til en øget risiko for knoglebrud. Patofysiologien bag disse ændringer er en ubalance mellem knogleformation og resorption med et nettoknogletab til følge efter hver remodelleringscyklus. Ændringer i knoglekvaliteten, arkitekturen og matrixproteinerne kan påvirke knoglestabilitet og styrke. Dette forklarer, hvorfor patienter med samme T-score ikke har samme frakturrisiko. For voksne personer gælder det, at deres aktuelle knoglemasse er betinget af det maksimale knoglemineralindhold, de har opnået (peak bone mass), minus efterfølgende knogletab. Både størrelsen af den opnåede peak bone mass og knogletabet er multifaktorielt betinget og således afhængigt af genetiske og hormonelle faktorer samt livsstilsfaktorer [1].

De diagnostiske kriterier, der benyttes for at kunne stille diagnosen osteoporose, er en T-score under -2,5 målt ved en DXA-skanning i hofteregionen eller lænderyggen eller tilstedeværelsen af en lavenergifraktur de samme steder. Med disse kriterier estimeres det, at 41% og 18% af henholdsvis danske kvinder og mænd over 50 år har osteoporose [1]. Det vurderes, at 20.000 af de i alt 35.000 frakturer i hofter, ryg og underarme, der årligt ses i Danmark, er helt eller delvist betinget af osteoporose [2].

Tal fra Osteoporoseforeningen viser, at sygdommen er en stor økonomisk byrde for samfundet. Omkostningerne udgjorde i 2011 i omegnen af 4,6 mia. kr., og med den forventede stigning i den ældre population forventes dette beløb at nå 7,1 mia. kr. i 2025. Det er hovedsageligt udgifter til akut behandling af knoglebrud og efterfølgende hjælpeforanstaltninger, der udgør hovedparten af de samlede omkostninger [3]. Da osteoporose hos patienter, der ikke har haft frakturer, er en asymptomatisk tilstand, er der potentielt mange penge at spare ved en effektiv forebyggende indsats. Det er især de modificerbar risikofaktorer, herunder
hyponatriæmi, der er vigtige at kende og forebygge.

HYPONATRIÆMI, EN VIGTIG
ELEKTROLYTFORSTYRRELSE

Hyponatriæmi er den hyppigste elektrolytforstyrrelse, der ses i klinikken. Den definitoriske grænseværdi for hyponatriæmi er internationalt set lettere divergerende, men normalt bruges en grænseværdi på 135-
136 mM.

Prævalensen af hyponatriæmi varierer og er fundet at være op til 26% afhængigt af den benyttede grænseværdi og den undersøgte population. Prævalensen er størst blandt ældre personer, specielt de hospitaliserede, en gruppe, der i forvejen er i øget risiko for at opleve fald samt få osteoporose og frakturer [4]. Det er velkendt, at hyponatriæmi er associeret med en øget mortalitet og morbiditet, endvidere fandt man i en nyligt publiceret metaanalyse, at korrektion af hyponatriæmi førte til en reduktion i mortaliteten [5, 6].

Symptomer, som er forårsaget af hyponatriæmi, er typisk relaterede til centralnervesystemet og inkluderer hovedpine, kvalme, opkastning, muskelkrampe, desorientering og nedsatte reflekser. Disse symptomer er sparsomme ved mild (125-136 mM) og kronisk hyponatriæmi (udviklet over mere end 48 timer) [7]. De manglende symptomer er muligvis årsagen til, at mild hyponatriæmi anses som værende en benign tilstand, der typisk forbliver ukorrigeret. Et belgisk studie viste således, at dokumentationen af hyponatriæmi i indlæggelsesjournaler hos patienter med frakturer var yderst mangelfuld. Blandt 67 indlagte hyponatriæmiske
patienter med knoglebrud var hyponatriæmi kun
blevet journalført hos én, og hos langt hovedparten var P-natriumniveauet ikke korrigeret ved udskrivelsen [8].

En præcis bestemmelse af ætiologien til hyponatriæmi er ofte svær, og i de fleste tilfælde kan der ikke peges på en enkelt årsag. Hyppige årsager til hyponatriæmi er diuretika og behandling med selektive seretoningenoptagelseshæmmere samt idiopatisk inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) [7]. SIADH ses endvidere ved visse cancerformer, herunder småcellet lungecancer. SIADH er typisk overdiagnosticeret og ikke biokemisk verificeret. Således viste et studie, at kun 47% af patienterne med en SIADH-diagnose havde fået en biokemisk verificeret diagnose [9].

Diuretikainduceret hyponatriæmi er af særlig klinisk interesse. Loopdiuretika øger udskillelsen af både natrium og calcium, mens thiazidbehandling ud over at kunne inducere hyponatriæmi virker calciumbesparende. Disse egenskaber kan muligvis forklare, hvorfor man i nogle studier har fundet en nedsat risiko for hoftebrud ved behandling med thiazider, mens man i andre har fundet en øget risiko for hoftebrud [10].

I de senere år er der kommet større fokus på de skadelige konsekvenser af mild, kronisk hyponatriæmi, idet data fra store populations- og dyrestudier har vist en sammenhæng mellem hyponatriæmi og fald, osteoporose og frakturer. Mekanismen bag denne sammenhæng er ikke endeligt klarlagt og er fortsat omdiskuteret.

HYPONATRIÆMI OG FALD

I flere epidemiologiske studier er der påvist en sammenhæng mellem hyponatriæmi og fald. Renneboog et al påviste i et case-kontrol-studie, at patienter med asymptomatisk kronisk hyponatriæmi havde ustabil gangfunktion og påvirkede kognitive funktioner, hvilket resulterede i øget risiko for fald. Uafhængigt af graden af hyponatriæmi havde patienterne en 67 gange øget risiko for fald sammenlignet med normonatriæmiske kontrolpersoner. Sammenhængen mellem fald og hyponatriæmi er yderligere understøttet af, at korrektionen af P-natrium førte til en stabilisering af gangfunktionen [11].

En øget faldtendens er senere bekræftet i flere prospektive studier. Hoorn et al fandt en 1,35 gange øget risiko for at falde hos patienter med hyponatriæmi [12]. I et tilsvarende prospektivt studie med en mandlig population fandt man ligeledes, at prævalensen af fald var signifikant højere hos patienter med hyponatriæmi end hos dem uden (31,3% vs. 20,8%) [13]. Senest har Verbalis et al undersøgt effekten på den kognitive funktion, gang og posturale stabilitet efter korrektion af hyponatriæmi. Man fandt en ikkesignifikant forbedring i kognitiv funktion, gang og postural stabilitet ved korrektion i forhold til placebo. Den psykomotoriske hastighed, der blev undersøgt som led i undersøgelsen af den kognitive funktion, var dog signifikant forbedret [14].

Mekanismen bag den øgede faldtendens ved hyponatriæmi menes at involvere hjernens adaptive forsvarsmekanismer mod udviklingen af hjerneødem [15]. En hyponatriæmisk induceret ekstracellulær forskydning af glutamat kan muligvis forklare den ustabile gangfunktion og kognitive påvirkning, der ses blandt patienter med hyponatriæmi [15].

Fald er en selvstændig risikofaktor for at få hoftefrakturer og andre nonvertebrale frakturer uafhængigt af knoglemineraldensitet (BMD), og dette kan til dels forklare, hvorfor patienter med hyponatriæmi har en øget risiko for fraktur [16].

HYPONATRIÆMI OG OSTEOPOROSE

Op til en tredjedel af kroppens natrium findes i knoglematrix, hvoraf 40% er udskifteligt med natrium fra blodbanen [17]. En hypotese er, at der i tilfælde af hyponatriæmi frigives natrium fra knoglerne ved osteoklastisk nedbrydning af knoglematrix med et resulterende fald i BMD. Fænomenet menes at være meget
lig den frigivelse af calcium fra knoglerne, der ses ved
hypokalcæmi.

Resultaterne af en række cellekultur- og dyreforsøg støtter hypotesen om, at hyponatriæmi har en direkte skadelig effekt på knoglemasse og omsætning. Verbalis et al fandt en 30% reduktion i BMD hos rotter efter tre måneder med svær hyponatriæmi, som var blevet fremkaldt af infusion af desmopressin og flydende kost (Figur 1) [18]. Barsony et al fandt tilsvarende, at der var en dosis-respons-sammenhæng mellem faldende P-natriumniveau og øget osteoklastantal og -aktivitet. For at udelukke at effekten var medieret af en lav osmolaritet, blev denne korrigeret med mannitol. Korrektionen førte til øget osteoklastantal og -aktivitet, hvilket indikerer, at natriumkoncentrationen frem for osmolariteten er vigtig for knoglepåvirkningen. Sekundær hyperparatyroidisme blev udelukket ved injektion af D-vitamin. Yderligere viste gruppen, at hyponatriæmiske rotter tabte knoglemasse langt hurtigere end de normonatriæmiske, og at natriumindholdet i knoglerne var lavest hos rotter med hyponatriæmi [19]. Gruppens seneste arbejde viste, at hyponatriæmi førte til ændringer i genekspressionen i både osteoklaster og nerveceller, hvilket muligvis kan forklare udviklingen af osteoporose og neurologiske deficit hos hyponatriæmiske patienter [20].

I et studie af Fibbi et al fandt man, at hyponatriæmi førte til en ændret uddifferentiering af mesenkymale stamceller i retning af den adipogene cellelinje på bekostning af osteoblastuddifferentiering. Osteoblasterne havde endvidere en øget ekspression af osteoklaststimulerende molekyler og en forringet tubulinstruktur, hvilket tydede på en nedsat knoglekvalitet [21].

Verbalis et al var de første, som foreslog, at den øgede frakturrisiko, som var blevet observeret hos patienter med hyponatriæmi, var medieret af et lavere BMD. Gruppen analyserede data fra The Third National Health and Nutrition Examination Survey III og fandt, at patienter med hyponatriæmi havde en næsten tre gange højere risiko for at få osteoporose i hoften end patienter uden hyponatriæmi [18].

Resultaterne af andre studier understøtter disse fund. Afshinnia et al påviste, at jo længere varighed og desto sværere grad af hyponatriæmi, jo større var risiko for at få osteoporose [22]. I fortsættelse heraf påviste Kruse et al, at et stigende P-natriumindhold var associeret med en lavere oddsratio for osteoporose [23].

I et case-kontrol-studie, der inkluderede over 150.000 patienter, påviste Usala et al tilsvarende, at patienter med kronisk hyponatriæmi var i større risiko for at udvikle osteoporose end patienter med akut hyponatriæmi [24].

Senest har man i et dansk studie vha. data fra nationale registre og spørgeskemaoplysninger fundet en signifikant reduceret T-score i hofteregionen hos kvinder med hyponatriæmi [25].

Man fandt yderligere en dosisafhængig sammenhæng mellem stigende S-natriumniveau og en højere T-score. Denne sammenhæng persisterede selv efter omfattende justering for potentielle konfoundere.

Mild kronisk hyponatriæmis negative påvirkning af BMD er fundet at persistere trods behandling med bisfosfonater. Tilsvarende fandt man i en kasuistik, at behandling med IV-bisfosfonat var uden effekt på den lumbale BMD, hvorimod fjernelse af et ADH secernerede neoplasme førte til stigning i BMD [26]. Effekten af hyponatriæmi på BMD ser således ud til at være ganske alvorlig.

HYPONATRIÆMI OG FRAKTURER

I flere store observationelle studier er der dokumenteret en øget frakturrisiko hos patienter med hyponatriæmi. På trods af at der mangler randomiserede interventionsstudier, er der stærke indikationer for en reel kausal sammenhæng. I både retro- og prospektive studier er der påvist en konsistent øget risiko for knoglebrud ved hyponatriæmi. I en nyligt publiceret metaanalyse, hvor man analyserede 29 studier, blev der fundet en signifikant association mellem hyponatriæmi og både osteoporose og frakturer [27]. I et matchet case-kontrol-studie observerede Kengne et al, at patienter med hyponatriæmi havde en fire gange øget risiko for brud efter justering for potentielle konfoundere [8].
I et lignende studie påviste Sandhu et al en 2,5 gange øget risiko for brud ved hyponatriæmi [28]. I et stort amerikansk studie blev det påvist, at både akut og kronisk hyponatriæmi var relateret til øget risiko for fraktur på henholdsvis 3,1 og 4,6 [24].

En svaghed ved disse studier er, at man ikke var i stand til at korrigere for forskelle i BMD. I to studier har man efterfølgende været i stand til dette. Kinsella et al påviste en to gange øget risiko for fraktur uafhængigt af BMD [29], mens Holm et al ligeledes kunne vise, at patienter med hyponatriæmi havde en to gange øget hazard ratio for fraktur inden for en periode af seks måneder før til 12 måneder efter diagnosticering af hyponatriæmi [25].

Resultaterne af ovenstående studier indikerer, at den øgede risiko for frakturer ikke alene kan forklares med den nedsatte knoglemasse. Der er ikke tvivl om, at en øget faldtendens også er en del af årsagssammenhængen og herved bidrager til den samlede øgede risiko på linje med BMD.

Hoorn et al fandt i modsætning til, hvad man havde fundet i andre studier, ikke et lavere BMD hos patienter med hyponatriæmi, men derimod en signifikant øget
risiko for både fald og frakturer [12]. Den forøgede risiko for frakturer persisterede efter justering for fald. Jamal et al fandt tilsvarende både en signifikant øget forekomst af fald og en nedsat knoglemasse hos patienter med hyponatriæmi, men også disse patienters øgede frakturrisiko var uafhængig af forskelle i BMD og faldtendens. Begge studier viste en signifikant øget risiko for vertebrale frakturer, som typisk ikke er relateret til fald.

Således ser det ud til, at hverken fald eller nedsat knoglemasse alene kan forklare hele sammenhængen mellem hyponatriæmi og øget frakturrisiko (Figur 2). En tredje mulig forklaring kunne være, at patienter med hyponatriæmi har en forringet knoglekvalitet, der er helt eller delvist uafhængig af BMD. Borgens har påvist, at en lav ekstracellulær natriumkoncentration kan hæmme reparationen af mikrofrakturer i knoglevæv uden at påvirke BMD, hvorved frakturrisikoen øges [30].

KONKLUSION

Et kendskab til sammenhængen mellem hyponatriæmi, fald, osteoporose og frakturer kan have stor betydning i den kliniske hverdag. Patienter, som er indlagt efter fald, med frakturer eller osteoporose, bør undersøges for eventuel hyponatriæmi og dokumenterede deficit bør søges korrigeret. Studier har vist, at risikoen for fald kan begrænses, og mortaliteten reduceres ved korrektion af hyponatriæmi, hvilket understreger vigtigheden af at korrigere hyponatriæmi hos selv tilsyneladende asymptomatiske patienter. Omvendt bør ældre patienter med hyponatriæmi undersøges for osteoporose.

Den eksakte mekanisme, hvormed knoglevævet responderer på hyponatriæmi, er stadig ukendt, men har stor forskningsmæssig interesse, da yderligere viden herom vil kunne danne bagrund for medikamentel forebyggelse og behandling af osteoporose.

Korrespondance: Anas Ould Si Amar. E-mail: ouldsiamar@gmail.com

Antaget: 5. juli 2016

En fuld referenceliste kan fås ved henvendelse til den korrespondance-ansvarlige forfatter.

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. september 2016

Interessekonflikter: