Immunsystemet ved kronisk inflammation

Medfødt og erhvervet immunitet er udviklet som forsvar mod infektioner og som bidrag til heling efter traumer. Kan fjernelse af mikrober og opheling ikke opnås, eller er immunsystemet dysreguleret, indtræder kronisk inflammation. Immunceller reagerer da gennem længere tid med andre celletyper i kar og organer. Ofte medvirker autoreaktive T-celler og autoantistofproducerende B-celler/plasmaceller. Processerne opdeles på baggrund af kliniske manifestationer i organspecifikke og systemiske betændelsessygdomme. Årsagerne til disse sygdomme er generelt ukendte.

Akut inflammation er organismens omgående svar på mikrobiel invasion og vævsbeskadigelse. I processen indgår blodets koagulation samt rekruttering og aktivering af betændelsesceller fra blodbanen, især granulocytter. Formålet er at eliminere mikrober, fjerne cellulært debris og påbegynde helingsprocesser, således at den normale vævsarkitektur reetableres evt. med ardannelse. I de få tilfælde, hvor dette ikke opnås, vil inflammationen fortsætte, og sammensætningen af infiltrerende betændelsesceller vil ændre karakter. Man taler nu om kronisk inflammation, og er processen lokaliseret, domineres vævet af mononukleære celler (T- og B-lymfocytter og makrofager) [1].

Innat (medfødt) og adaptiv (erhvervet) immunitet

Det medfødte immunsystem er et afgørende tidligt bolværk mod mikroorganismer [2-5]. Systemet består af celler, granulocytter, monocytter/makrofager, dendritceller, naturalkiller-celler og opløselige elementer f.eks. cytokiner, komplementfaktorer, defensiner og andre baktericide polypeptider. Pattern-recognition receptors (PRR), herunder toll-like receptors (TLR), er vigtige styrende komponenter i dette system.

Hvor det medfødte immunsystem spiller en afgørende rolle ved akut inflammation, overtages styringen ved kronisk inflammation af erhvervede og langsommere indsættende processer [1]. Her reagerer T- og B-lymfocytter specifikt på antigener, som »præsenteres« til T-celler ved hjælp af major histocompatibility (MHC)-molekyler på antigenpræsenterende celler, især dendritceller, makrofager, og B-celler; hos mennesket benævnes disse HLA-molekyler. Processen kan i dette tilfælde opformere T-celler med reaktivitet mod specifikke antigener, og B-celler kan differentiere til plasmaceller, som producerer immunglobuliner (antistoffer) rettet mod specifikke antigener. Antigenerne hidrører ofte fra (glyko)- proteiner eller genetisk materiale, som T- og B-cellerne er blevet eksponeret for under den inflammatoriske proces, det være sig antigener fra mikrober (eksoantigener) eller egne antigener (autoantigener), som frigøres under den af infektion/inflammation frembragte vævsbeskadigelse. Ved molecular mimicry kan T-celler og antistoffer med reaktivitet over for eksoantigen krydsreagere med autoantigener. Den kroniske reaktion fører til udvikling af memory T- og B-celler, som kan initiere en hurtigere reaktion ved lignende infektioner/vævsdestruktioner på senere tidspunkter. Processen fortsætter, hvis eksoantigenerne ikke elimineres, f.eks. fordi processen gentager sig ved en ny mikrobiel invasion, eller hvis autoantigener frigøres som følge af nye traumer, eller fordi molecularmimicry giver anledning til yderligere vævsbeskadigelse og fornyet (auto)immunisering. Aktiveringen af T-celler med produktion af inflammatoriske cytokiner rekrutterer og aktiverer både lymfocytter og faktorer fra komplement-, koagulations-, fibrinolyse-, kinin/kallikrein-, leukotrien- og prostaglandinsystemerne, og flere betændelsesceller hidkaldes, herunder eosinofilocytter og basofilocytter/mastceller. Med dette komplekse klaviatur lykkes det ofte at eliminere årsagen til inflammationen.

Kronisk inflammatorisk sygdom

Kan den tilgrundliggende årsag til inflammationen ikke elimineres, eller er styringen af den akutte inflammation uhensigtsmæssig, bliver processen kronisk, og den får i sig selv patologisk betydning [1]. Dette kan have mange årsager, der er relateret til eksogene faktorer (mikrober) og/eller endogene faktorer. Sidstnævnte behøver ikke at være »immunologiske«. Mikrotraumer kan f.eks. indgå: brusk- og knoglereaktioner efter ledtraumer, turbulens gennem blodbanens bifurkaturer, forhøjet blodtryk etc. Vævsreaktioner omkring fremmedlegemer (og tænder) samt iskæmisk betingede sår og infarkter kan også give kronisk inflammation.

Til de endogene faktorer hører også den arvelige styring af immunologiske processer. Dette gælder immunsystemets PRR/TLR, MHC, T- og B-cellereceptorer (antistoffer), men også regulatoriske molekyler, som styrer antigenpræsentation til T-celler, receptorer for immunglobulinernes Fc-dele, cytokiner, vækst- og apoptoseinducerende faktorer, komplementfaktorer og mange andre [6-8].

Kronisk inflammatorisk sygdom som følge af resistente eller reinficerende mikrober ses f.eks. ved kronisk tandkødsbetændelse, hvor recidiverende bakteriæmi menes at disponere for arteriosklerose [9]. Lidelserne kan også opstå pga. idelige mikrotraumer med frigivelse af autoantigener. Autoantistoffer induceret af autoantigener kan manifestere sig systemisk via immunkompleksnedslag i karbanens endotel eller organspecifikt pga. immunkompleksnedslag i synovialis, alveoler og glomeruli [8, 10, 11].

Historisk set har udforskningen af immuninflammatoriske processer især inddraget studier af det adaptive immunsystem med fokus på MHC- T- og B-celleinteraktioner og antistoffer. Selv om dette har fejret triumfer ved bekæmpelsen af flere infektionssygdomme (vaccination), har disse studier kun i begrænset omfang ledt til nye og effektive strategier for behandling af kroniske inflammatoriske sygdomme (Tabel 1). Der er flere årsager til dette herunder en mangelfuld interesse for udforskning af det innate immunsystems rolle ved autoimmunsygdomme. Den centrale betydning af visse cytokiner ved disse lidelser er for eksempel først blevet åbenbar i de seneste år takket være spektakulære behandlingsresultater med biologiske lægemidler, der er rettet mod visse cytokiner [12, 13]. Den patogenetiske betydning af celler, som normalt ikke regnes for betændelsesceller, har også været negligeret [14-16]. Det drejer sig f.eks. om involvering af fibroblaster, synoviocytter samt brusk- og knogleceller ved inflammatoriske ledsygdomme og endotel- og glatmuskelceller ved arterios klerose og vaskulitissygdomme (Figur 1). Endelig har immunologien lidt under hypoteser, som er blevet omfattet med for stor autoritet gennem (for) lang tid, og omvendt hypoteser, som er blevet forkastet på utilstrækkeligt grundlag. Illustrative eksempler er den såkaldte T-hjælper (Th)1/Th2-hypotese og begrebet suppressor-T-celler.

T-hjælper1/T-hjælper2-hypotesen

Delayed-type hypersensitivitet (DTH) indgår i mange kroniske betændelsessygdomme [1]. Man har længe ment, at T-cellemedieret vævsbeskadigelse ved disse lidelser skyldes ubalance i forholdet mellem Th1-celler, som via produktion af en særlig profil af cytokiner medierer DTH, og Th2-celler, som via en anden cytokinprofil nedregulerer DTH [20]. Denne Th1/Th2-hypotese har været genstand for umådelig interesse som forklaringsmodel for inflammationssygdomme især i eksperimentelle dyremodeller. Men Th1/Th2-modellen har længe været utilstrækkelig, fordi resultaterne gennem mange år ikke har kunnet tilpasses hypotesens forudsætninger. Enkelte har opdateret den med en ny model, Th17-hypotesen [21]. Den tillægger cytokinet interleukin (IL)-17 en afgørende rolle for organspecifik autoimmunitet, infektioner og allergier i dyremodeller. Også IL-23 menes at være af central betydning for sygdomme, der er præget af kronisk inflammation, f.eks. Crohns sygdom, reperfusionsiskæmiske tilstande og kronisk rejektion af transplantater [22, 23]. Selv om Th1/Th2-hypotesen nu er kommet til kort som essentiel model for udvikling af kroniske inflammatoriske sygdomme, har den dog bidraget til at øge forståelsen af væsentlige immunologiske fænomener. Men som andre dogmer har den også afsløret, hvorledes trænede forskere gennem lang tid kan tilslutte sig ideer på trods af disses åbenlyse fejl og mangler [21].

Suppressor-T-celler/regulatoriske T-celler

T-celleafhængig regulering af immunreaktioner har været en central lære i immunologien siden 1960'erne, og begrebet suppressor-T-celler indførtes i 1970 og fulgtes i mange år med stor entusiasme. For stor entusiasme viste det sig, idet ideen gav anledning til farverige hypoteser og dårligt udførte forsøg, som alene tjente til »belysning« af forudfattede meninger [24]. Eksistensen af suppressor-T-celler blev efter 10-15 år forkastet af næsten alle, og studier af T-cellemedieret suppression blev lagt på is i de næste 10-15 år. Siden årtusindskiftet er ideen imidlertid revitaliseret i en grad, så mange i dag betragter suppressor-T-celler, nu kaldet regulatoriske T-celler (Treg), som en terapeutisk mulighed også ved kroniske inflammatoriske sygdomme [25, 26].

Treg findes i flere former i lymfeknuder og i cirkulationen, og de karakteriseres ved at indeholde en transkriptionsfaktor, forkhead box protein 3, og et ret karakteristisk sæt af overflademolekyler. Treg synes via en effekt på dendritceller at kunne begrænse aktiveringen af autoreaktive T-celler, som måtte have undveget centrale toleransinducerende processer. Herved limiterer Treg under normale omstændigheder muligheden for, at en autoimmun proces initieres og forstærkes, dvs. Treg er et »perifert skjold« mod udvikling af autoimmunitet. Denne protektive mekanisme synes ikke at fungere optimalt hos patienter med visse autoimmunsygdomme muligvis som følge af en primær defekt i Treg eller som følge af udvikling af Treg-resistente T-celler.

Perspektiver

Mange af de i Tabel 1 anførte sygdomme er hver især næppe en, men en gruppe af systemiske sygdomme med mere eller mindre organspecifikt præg. For de fleste gælder, at sygdomsårsagen(erne) er ukendt(e). Selv om vor viden er utilstrækkelig til at danne basis for helbredende behandlingstilbud, har forskningen dog givet indsigt i patogenetiske mekanismer, som kan bidrage til udviklingen af nye og effektive behandlinger.

Det er sandsynligt, at mange af de anførte sygdomme opstår som følge af defekter i en eller flere af ovenfor nævnte komplekse processer. Det kan være i form af uhensigtsmæssige reaktioner på infektioner og/eller andre hændelser, som kan ligge år tilbage fra de første sygdomssymptomer opstår: kønsmodning, vaccinationer, allergenpåvirkning og traumer (Figur 2). Sådanne sygdomme vil ofte være mere eller mindre genetisk betingede (styrer immunsystemets reaktioner og kan ligge til grund for kønsforskelle), og det er nu og da muligt at påvise sammenhænge med erhvervede faktorer, kost, rygning etc. Sygdomme, som har udviklet sig over måneder eller år, vil ofte ledsages af lokal vævsbeskadigelse pga. infektioner eller lokaliserede traumer. Dette kan med tiden føre til specifikke T- og B-cellereaktioner, og sådanne sygdomme vil da kunne rubriceres som autoimmunsygdomme.

Udforskningen af erhvervet immunitet har fejret store triumfer, om end de behandlingsmæssige fremskridt er begrænsede, når det gælder kroniske inflammatoriske sygdomme med ukendt ætiologi. I den forbindelse kan det være hensigtsmæssigt at holde sig følgende for øje:

• Der kan være flere sygdomsinitierende faktorer (ætiologier) selv hos samme patient, og eksogene faktorer kan være elimineret, når sygdommene diagnosticeres. Dette vanskeliggør eller umuliggør en præcis afdækning af de udløsende årsager, og det kompromitterer værdien af populationsundersøgelser.

• Genetiske sammenhænge kan være komplekse og ikke betinget af et enkelt gen. De kan også være vanskelige at udrede, fordi genetiske associationer kan være knyttet til reaktivitet over for udløsende faktorer, som ikke nødvendigvis er de samme fra person til person, selv om de har samme symptombillede. Selv undersøgelser af enæggede tvillinger kan komme til kort i sådanne tilfælde.

• Autoimmunitet, dvs. specifik T- og B-celle-reaktivitet over for endogene faktorer, kan være opstået sent i sygdomsudviklingen. Autoimmunitet er altså ikke nødvendigvis en forudsætning for sygdommenes opståen, også selv om autoimmuniteten kan forstærke allerede indledte destruktive processer og evt. være årsag til nye.

• Det kan ikke forventes, at man ud fra studier af dyremodeller med specifikt induceret autoimmunitet kan afklare alle tilgrundliggende faktorer for autoimmunsygdomme hos mennesker. Dyremodeller er relativt enkle manifesta-tioner af menneskets komplekse sygdomsprocesser, er ofte udført på selektiv genetisk baggrund (indavlede dyr) og er i reglen tilvejebragt på basis af (formodet) viden om en eller få patogenetiske mekanismer ved den sygdom, man ønsker at udforske.

Klaus Bendtzen, Institut for Inflammation sforskning IIR7521, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: klaus.bendtzen@dbmail.dk

Antaget: 13. marts 2008

Interessekonflikter: Klaus Bendtzen har modtaget honorarer fra Wyeth og Schering-Plough og har aktier i BioMonitor A/S.

Taksigelse: Studiet blev støttet økonomisk af det Danske Bioteknologiske Program.