Incidens, patologi og klinik ved neuroendokrine gastrointestinale tumorer

Gastro-entero-pankreatiske (GEP) neuroendokrine tumorer (NET) udgår fra de langerhanske øer i pancreas og fra endokrine celler, der er diffust udbredt i gastrointestinal (GI)-kanalen, som udgør organismens største neuroendokrine organ [1-3].

Denne type tumorer har gennem tiderne fået forskellige betegnelser afhængigt af enten deres farvbarhed i vævssnit eller deres morfologi. I slutningen af 1800-tallet opdagede man, at cellerne havde affinitet til kromsalte, hvorfor de blev kaldt enterokromaffine celler.

I 1907 beskrev Siegfried Oberndorfer disse karcinomlignende tumorer og benævnte dem karcinoider. Da tumorcellerne har visse antigener tilfælles med nerveelementer, hvilket er demonstreret immunhistokemisk (IHC) ved hjælp af blandt andet synapto-physin, kaldes tumorerne nu overvejende neuroendokrine.

Tumorerne klassificeres ifølge WHO 2000 efter:

I) Primærtumors lokalisation

II) Differentieringsgraden :

1. Højt differentierede endokrine tumorer

2. Højt differentierede endokrine karcinomer

3. Lavt differentierede endokrine karcinomer

4. Blandet eksokrin-endokrine tumorer (mindre andel)

5. Sjældne neuroendokrinlignende læsioner

III) Hormonelle funktion [4].

65-70% af NET er stumme, dvs. at det hormon, de evt. frigør, ikke giver anledning til endokrine symptomer. De resterende 30-35% frigør hormoner, der giver anledning til specifikke endokrine symptomer.

Inden for de seneste år har European Neuro-endocrine Tumor Society (ENETS) udfærdiget en tumor-nodus-metastase (TNM)-klassifikation for GEP-NET samt et tumorgraderingssystem, der er baseret på antal mitoser/10 high power fields (10 HPF) og proliferationsindeks, der er baseret på Ki-67-immunfarvning [5, 6]. Grad 1 har et Ki-67-indeks på ≤ 2%, grad 2 på 3-20% og grad 3 på > 20%.

Mere end 50% af patienter med maligne GEP-NET har fjernmetastaser på diagnosetidspunktet - oftest til leveren. Femten procent af disse er uden -erkendt primær tumor. I disse tilfælde kan tumormorfologi inklusive immunhistokemiske og biokemiske undersøgelser ofte lokalisere det primære udgangspunkt, hvilket er væsentligt ved valg af behandling.

Incidens og prævalens

GEP-NET er sjældne, men optræder med en stigende incidens og prævalens. Ifølge en opgørelse fra den amerikanske Surveillance, Epidemiology, End Results (SEER)-database, der aktuelt dækker ca. 25% af den amerikanske befolkning, findes incidensen af GEP- og lunge-NET at være øget fra 1,09 pr. 100.000 i 1973 til 5,25 pr.100.000 i 2004 [7]. Stigningen skyldes dels bedre diagnostiske metoder, herunder octreotidskintigrafi, immunhistokemisk antigenpåvisning og måling af kromogranin A i plasma og dels en øget opmærksomhed på NET hos specielt patologer. Den reelle incidens er dog også stigende, især af NET lokaliseret i tyndtarm og rectum.

Prævalensen er steget til 35/100.000, hvilket er højere end for flere andre GI-tumorer så som karcinomer i pancreas, ventrikel og øsofagus. Den høje prævalens er betinget af den stigende incidens og en samtidig forlænget overlevelse [7].

Patologi og tumortyper

Morfologisk spænder NET fra helt benignt udseende tumorer til pleomorfe storcellede karcinomer. De kan udgå fra mindst 14 forskellige højt specialiserede epiteliale celler, der foruden de generelle neuroendokrine cellekomponenter indeholder specifikke hormoner, der næsten alle kan påvises ved IHC. For patologen er det vigtigt at adskille denne gruppe af tumorer fra ikkeneuroendokrine karcinomer, da behandlingen er meget forskellig.

Tumormorfologien varierer noget med lokalisa-tionen, og kendskab til de forskellige vækstmønstre har betydning for patologens opmærksomhed på diagnosen.

GEP-NET kan være solitære eller multiple og kan opstå spontant eller på basis af neuroendokrin hyperplasi. Mellem fem og ti procent er hereditære og ses som led i multipel endokrin neoplasi I (MEN I), neurofibromatosis type I (NF-1), von Hippel-Lindau disease (VHL) og tuberøs sklerose.

Generelt gælder, at for de højt differentierede grupper af tumorer og karcinomer er tumorcellerne relativt ensartede med ensartede, runde eller ovale kerner med et eosinofilt, fint granuleret cytoplasma. Cellerne kan være lejret insulært, acinært, trabekulært, gyriformt eller solidt samt i alle kombinationer heraf (Figur 1A -Figur 1F).

Inden for GI-systemet fordeler tumorerne sig som vist i Tabel 1 . Incidensen af de enkelte NET varierer betydeligt i forskellige studier og er derfor anført med stor variation.

Øsofagus-NET er yderst sjældne og vil som regel være lavt differentieret neuroendokrine karcinomer (PDEC), der som regel er lokaliseret i nederste tredjedel af øsofagus.

Ventrikel-NET kan inddeles i typerne I-IV (Tabel 1) [5].

Type I og II opstår på en baggrund af diffus enterokromaffinlignende (ECL) cellehyperplasi (simpel-, lineær-, mikronodulær-, og adenomatøs hyperplasi), som når læsionen overstiger 0,5 mm, kaldes karcinoid tumor.

Vækstmønstret er blandet, og der er ofte multiple tumorer (Figur 1A).

Type III er solitære, større, med et ofte solidt vækstmønster.

Type IV er lavt differentierede karcinomer med et højt proliferationsindeks og dårlig prognose (Figur 1F).

Det er yderst sjældent, at ventrikel-NET giver anledning til endokrine symptomer. Type III- og IV- tumorer forårsager symptomer som ved adenokarcinomer.

NET i duodenum omfatter med faldende frekvens gastrincelletumorer, somatostatincelletumorer, ikkehormonproducerende serotoninholdige NET, gangliocystiske paragangliomer, pancreatisk polypeptid (PP)-celletumorer, lavt differentierede NET og andre endnu mere sjældne.

Gastrinomer udgør ca. 40% af duodenums NET og findes overvejende i første og anden del af duodenum. De er små (under en centimeter) og langsomtvoksende. Ca. 25% er associeret med MEN-1, og hos 50% af patienterne er tumorerne multiple. Trods den ringe størrelse har de ofte høj gastrinproduktion, hvilket medfører Zollinger-Ellison-syndrom, og metastaserer til regionale lymfeknuder og lever. Metastas-erne kan blive meget større end primærtumor, hvorfor man kan forestille sig, at de i litteraturen beskrevne primære gastrinome r i lymfeknuder i virkeligheden er metastaser fra en endnu ikke opdaget primærtumor i duodenum [8].

Somatostatinomer udgør ca. 30% af NET i duodenum, og 50% af disse er associeret med NF-I.

Sidstnævnte gruppe producerer oftest kun somatostatin, hvorimod tumorer, der ikke er associeret med NF-1, som regel er multihormonelle. Tumor er opbygget af ensartede celler, der er arrangeret i glandulære strukturer med psammomlegemer og er ofte lokaliseret tæt på papilla Vateri. Tumorerne har malignt potentiale og kan metastasere til regionale lymfeknuder og lever, men giver yderst sjældent hormonrelaterede symptomer.

Gangliocystiske paragangliomer er sjældne blandingstumorer, hvor den ene af tre komponenter består af neuroendokrine celler, hvorfor tumor klassificeres som NET. Tumor opstår omkring papilla Vateri og er næsten altid benign.

Generelt gælder at NET i pancreas er solitære, velafgrænsede (dog uden kapsel), bløde, brunlige tumorer med en diameter på 1-5 cm (læsioner < 0,5 cm kaldes mikroadenomer). Ved multiple tumorer må MEN-I eller VHL overvejes. Tumorer i pancreas hos patienter med VHL vil ofte være cystiske. Tumorerne er oftest højt differentierede med et blandet vækstmønster, der er domineret af et solidt og trabekulært mønster. De inddeles i fungerende og ikkefungerende - dvs. med eller uden symptomer på hormonel overproduktion. De fungerende udgør mindre end 30-35% og er på diagnosetidspunktet højt differentierede karcinomer - undtagen insulinomerne, hvor over 90% er benigne (Tabel 1).

De ikkefungerende NET, som er langt de hyppigste, forårsager samme symptomer som adenokarcinomer i pancreas, mens de fungerende NET forårsager symptomer, der svarer til det hormon, de frigør. Symptomer på hypogykæmi (hovedpine, svimmelhed, koma) ses ved insulinomer. Gastrinomer giver syrehypersekretion med peptiske ulcerationer, og ved glukagenomerne ser man hudaffektion, diabetes mellitus og vægttab (se i øvrigt Tabel 1).

Jejunum/ileum. Omkring 25-30% af GI-NET findes i tyndtarmen, hyppigst i terminale ileum. Hos cirka en fjerdedel er tumorerne multiple. På diagnosetidspunktet er tumor ofte over to centimeter og har invaderet muscularis propria og har formentlig udviklet regionale lymfeknudemetastaser. Cirka en fjerdedel har kun lokal sygdom, halvdelen har regionale lymfeknudemetastaser, og omkring en fjerdedel har fjernmetastaser, oftest til leveren. De er associeret med mesenteriel fibrose, der kan forårsage afklemning af både tarm og mesenterialkar, hvilket medfører ileus og tarmiskæmi. Spredning til leveren kan forårsage karcinoidt syndrom.

Langt de fleste NET i appendix har som i tyndtarmen et insulært vækstmønster (Figur 1B). I appendix findes også de såkaldte gobletcellekarcinoider (GCC), der er opbygget af en blanding af enterokromaffine celler og mucinproducerende celler (gobletceller) [9]. Disse spænder morfologisk over tre grader af differentiering fra veldifferentieret GCC (gruppe A) over tumorer med mindre områder af adenokarcinomlignende signetringscelletumor (gruppe B) til tumorer med større områder af lavt differentieret adenokarcinom (gruppe C) (se Tabel 1) [10].

De fleste lokaliserede tumorer opdages tilfældigt i forbindelse med operation for akut appendicitis.

Colon-NET er yderst sjældne og er typisk lavt differentierede neuroendokrine karcinomer med dårlig prognose (Figur 1F).

Rectum-NET (Figur 1E) er derimod relativt hyppige, og de er oftest en centimeter eller derunder. Prognosen for disse er som regel god. De fleste er symptomfrie og opdages tilfældigt ved sigmoideoskopi.

Sammenfatning og perspektiver

GEP-NET er sjældne tumorer, der trods fællestræk også udgør en heterogen tumorgruppe morfologisk, klinisk og behandlingsmæssigt. Trods øget opmærksomhed på og interesse for GEP-NET gennem de seneste 100 år er forståelsen af disse tumorer stadig mangelfuld. Først inden for de seneste ti år har WHO introduceret en klassifikation af GEP-NET, og repræsentanter for ENETS medlemslande har inden for de seneste par år introduceret en TNM-klassifikation for GEP-NET. Da tumorerne er så sjældne, er det vigtigt for den fremtidige forskning og dermed forståelse af GEP-NET at samle patienterne på så få steder som muligt, og at de forskellige centre har et tæt samarbejde. I ENETS-regi er der udarbejdet kliniske retningslinjer og »mindstekrav« inden for bl.a. den histologiske rapport. En sådan ensrettet klassifikation af de forskellige tumoregenskaber vil øge kvaliteten af fremtidige studier af NET.

Birgitte Hartnack Federspiel , Patologiafdelingen, Rigshospitalet, 2100 København Ø.

E-mail: birgitte.federspiel@rh.regionh.dk

Antaget: 22. januar 2010

Først på nettet: 3. maj 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Medlemmer af the Nordic NE Tumour Group: Öberg K, Astrup L, Eriksson B et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine -tumours. Acta Oncologica 2004;43:617-36.
2. Plöckinger U, Rindi G, Arnold A et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. Neuroendocrinology 2004;80:394-424.
3. ENETS' consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors part 1 - stomach, duodenum and pancreas. (Neuroendocrinology 2006;84:No. 3) and part 2-midgut and hindgut tumors. (Neuroendocrinology 2008;87: No.1)
4. Solcia E, Klöppel G, Sobin LH et al. 2000 Histological typing of endocrine -tumours. 2 Ed. International Histological Classification of Tumours. Berlin:Springer, 2000.
5. Rindi G, Klöppel G, Ahlman H et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2006;449:395-401.
6. Rindi G, Klöppel G, Couvelard A et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007;451:757-762.
7. Yao JC, Hassan M, Phan A et al One hundred years after "Carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;26:3063-72.
8. Anlauf M, Enosawa T, Henopp T. Primary lymph node gastrinoma or occult duodenal microgastrinoma with lymph node metastases in a MEN1 patient. Am J Surg Pathol 2008;32:1101-5.
9. Burke A, Sobin L, Federspiel BH et al. Goblet cell carcinoids and related tumors of the vermiform appendix. Am J Clin Pathol 1990;94:27-35.
10. Tang LH, Shia J, Soslow R et al. Pathological classification and clinical behavior of th e spectrum of goblet cell carcinoid tumors of the appendix. Am J Surg -Pathol 2008;32:1429-43.