Incidensen af kongenit hypotyreose er stigende

Kongenit hypotyreose (KH) er den hyppigste medfødte endokrinologiske sygdom [1]. I 1998 var incidensen i Danmark 1:3.400 [2]. Over det seneste årti er incidensen steget i flere lande [3], og af den grund ønsker vi med denne artikel at henlede opmærksomheden på udredningsprocedure, behandling og komplikationer i forbindelse med KH. KH er en af de få sygdomme, hvor udgifterne til screening er mindre end prisen for at behandle de alvorlige livslange sequelae [1, 2].

SCREENING

Uopdaget kan KH i de sværeste tilfælde medføre kretinisme, som er kendetegnet ved bl.a. vækstretardering og psykomotoriske handikap [4, 5]. I neonatalperioden er symptomerne uspecifikke og diskrete [1]. Derfor har man implementeret neonatal screening, der bør sikre hurtig diagnostik og behandling. I Danmark startede screening af nyfødte for primær KH i 1977 [2]. Screening udføres på kapillært blod fra hælprøven. Blodet påføres et filterpapir (Figur 1), hvorfra niveauet af thyroideastimulerende hormon (TSH) analyseres. Ved TSH-niveau > 20 mU/l er prøven positiv. Jo højere TSH-niveauet er, des større er risikoen for, at den nyfødte har KH [7]. Over 90% af børnene med TSH-niveau > 40 mU/l har for lavt frit tyroksin (T4)-niveau. Sekundær hypotyreose (f.eks. hypofyseinsufficiens), som i nyere udenlandske undersøgelser er rapporteret at forekomme hos 1:20.000-50.000 nyfødte, genererer intet TSH-respons, og patienterne identificeres ikke ved screening [1, 8]. Hos immature børn finder man ofte abnorme resultater ved screening, og det anbefales at screene igen, når børnene er 32 uger gamle [6].

I Danmark foretages screeningen på Statens Serum Institut, som ved forhøjet TSH-niveau orienterer en lokal pædiatrisk vagthavende. Barnet indkaldes akut til den lokale børneafdeling til klinisk vurdering og diagnostisk venøs blodprøve, så tidlig behandling kan påbegyndes.

ÆTIOLOGI

KH forekommer hyppigere hos piger end hos drenge (F/M-ratio 2/1) [9]. Langt de fleste tilfælde af KH er primære, hvor højt TSH-niveau afspejler abnormiteter i glandula thyroidea på grund af dysgenesi (80-85%) eller dyshormonogenese (10-15%) [10]. Få patienter har transient hypotyreose, som kan skyldes TSH-receptorblokerende antistoffer, transplacental passage af antityroide farmaka, akut sygdom og præmaturitet med gestationsalder < 32 uger [11]. Jodinsufficiens kan også være årsag til transient KH og er netop beskrevet blandt kvinder i to kohorter af danske gravide [12].

Ved thyroideadysgenesi er glandula thyroidea abnormt udviklet [10]. Hos 35-40% er den ikke anlagt (agenesi), og hos 30-45% er den ektopisk placeret. I de resterende tilfælde er den hypoplastisk. Dysgenesi forekommer overvejende sporadisk (98%), men hos få procent er der identificeret familiær ophobning. Derfor bør man i tilfælde af KH hos søskende eller forældre tænke på en bagvedliggende genetisk årsag. Mutationer i TSH-receptorgenet, der resulterer i TSH-resistens, er ikke blot den hyppigste årsag til thyroideadysgenesi, men er den hyppigste genetiske defekt, der fører til KH. Andre mere sjældne monogenetiske årsager er PAX8-, FOXE1- og NKX2-mutationer. Tilsyneladende atyreose beskriver de tilfælde, hvor glandula thyroidea ikke kan identificeres radiologisk, men hvor tyreoglobulin er målbart.

Dyshormonogenese ses hos 10-15% [10]. Glandula thyroidea har i disse tilfælde normal beliggenhed, og ledsagende struma kan være til stede ved fødslen [13]. Årsagen er en defekt thyroideahormonsyntese på grund af genetiske recessive mutationer. En defekt i tyreoglobulinsyntesen forekommer hyppigst, men andre gener, der afficerer jodoptagelsen og omsætningen i glandula thyroidea, kan også være defekte (f.eks. NIS, PDS, TPO, DUOX2, DUOXA2 og IYD).

En række syndromer er koblet til KH. Pendred-syndrom opdages sjældent ved screening for KH, men derimod på grund af medfødt sensorineuralt høretab [13]. Struma og let hypotyreose udvikles oftest senere i barndommen. Ved pseudohypoparatyreodisme type Ia (lille højde, brakydaktyli, subkutane kalcifikationer, overvægt, rundt ansigt og hos nogle forsinket psykomotorisk udvikling) er der TSH-resistens på grund af mutation i GNAS, som TSH-receptoren kobler med [14]. Nyfødte med Downs syndrom har ofte mild hypotyreose [15]. TSH-niveauet falder over måneder til år, og årsagen kendes ikke.

SYMPTOMER

Uspecifikke symptomer som manglende spiselyst, vægtstagnation og prolongeret ikterus vanskeliggør klinisk diagnostik af KH i neonatalperioden [7]. Med tiden bliver symptomerne mere fremtrædende med navlebrok, tør hud, stor tunge, hæs stemme, lav hårgrænse, forsinket knoglemodning med sen lukning af fontanellerne og hypotoni [5]. Uopdaget ses tilstanden først ved 2-3 månedersalderen med forsinket vækst og udvikling [7]. Grundig klinisk undersøgelse anbefales, da 10% af børn med KH har medfødte misdannelser af hjerte og nyrer eller ledsagende syndromer [7, 16].

BILLEDDIAGNOSTIK

Billeddiagnostik kan være nyttig i udredningen af KH, idet transiente former altid har en glandula thyroidea in situ. UL-skanning og scintigrafi kan begge anvendes
i udredningen, men billedundersøgelser bør aldrig forsinke behandlingen af børn med svært forhøjet TSH [5]. Ved UL-skanning ses morfologien af kirtlen [17]. Undersøgelsen er meget operatørfølsom, og en skanning i neonatalperioden kan være vanskelig at foretage. Ved scintigrafi ses thyroideafunktionen, da den viser optagelsen af isotop i tyrocytterne, og med den kan man bedre identificere ekstopisk thyroideavæv. Scintigrafi kan udføres i op til syv dage efter påbegyndelse af levothyroxinbehandling, da isotopoptagelsen falder i takt med, at TSH-niveauet normaliseres. Stråledosis ved ^99mTc-pertechnetatscintigrafi (0,03 mSv) er mindre end ved brug af ¹²³I-jodid (0,22 mSv), men i tilfælde af eutopisk glandula thyroidea og mistanke om jodorganificeringssygdomme (f.eks. Pendred-syndrom), har ¹²³I-jodidscintigrafi den fordel, at en perklorattest kan gennemføres efterfølgende.

BEHANDLING

European Society for Paediatric Endocrinology har i 2014 udgivet guidelines for behandlingen af KH (Figur 2) [5]. Levothyroxinbehandlingen påbegyndes, når diagnosen er bekræftet på venøst blod, og senest to uger efter, at barnet er født. Hvis TSH-niveauet på screeningen er > 40 mU/l, anbefales behandling med det samme, også selvom blodprøvesvar ikke foreligger samme dag [1]. Den anbefalede startdosis af levothyroxin er 10-15 mikrogram/kg/dag, og ved svær hypotyreose (Tabel 1) skal der altid behandles med højeste dosis [5]. Tabletterne opslæmmes i kogt vand eller modermælk, og de gives per os. Præfabrikeret mikstur er inhomogen og anbefales ikke. Biokemisk tilstræbes i alle aldre T4-niveau i den øverste halvdel af referenceområdet og med samtidig normalt alderskorrigeret TSH-niveau.

Ved biokemisk kontrol måles TSH- og T4-niveau ideelt mindst fire timer efter den seneste dosering [5]. Første kontrol bør foretages 1-2 uger efter påbegyndelse af behandlingen. Efterfølgende kontroller bør foregå med to ugers intervaller, frem til TSH-niveau er normaliseret. Herefter kontrolleres thyroideatal, vækst og barnets psykomotoriske udvikling med 1-3 måneders intervaller, indtil barnet er et år. I alderen 1-3 år anbefales 3-6 kontroller årligt. Derefter kan besøgene tilpasses efter behov med 3-12 måneders intervaller, indtil barnet er udvokset.

Børn med med ektopi og agenesi har størst levothyroxinbehov [19]. Dosisbehovet for at opnå normalt TSH- og T4-niveau i øvre halvdel af referenceområdet er i gennemsnit for et barn på et halvt år 5,0 mikrogram/kg/dag, for et barn på fem år 3,3 mikrogram/kg/dag og for et barn på 12 år 2,15 mikrogram/kg/dag. Børn med dyshormonogenese har et mindre levothyroxinbehov. Hvis børn har uafklaret årsag til KH med glandula thyroidea in situ, og der ikke har været behov for øgning af levothyroxindosis, anbefales reevaluering ved treårsalderen [5]. Den stigende incidens af KH ses overvejende blandt tilfælde med glandula thyroidea in situ [3, 9, 20]. Da flere studier har vist, at op mod 40% af sådanne tilfælde har transient KH, er denne reevaluering af stor betydning, da de børn kan ophøre med behandling [21, 22]. Reevaluering kan foregå ved reducering i levothyroxindosis med ca. 30% i tre uger og efterfølgende biokemisk kontrol [5]. Stiger TSH-niveauet til > 10 mU/l, er diagnosen KH konfirmeret. Alternativt reduceres yderligere i ca. tre uger, hvorefter biokemisk kontrol gentages.

SEQUELAE

Følgerne af KH er reduceret væsentligt efter indførelsen af det neonatale screeningsprogram [16]. Enkelte, og specielt blandt nyfødte med svær grad af KH, har efter at være fyldt to år diskrete motoriske og kognitive udviklingsforstyrrelser [23, 24]. Lavt T4-niveau og bilateral mangel på ossifikationscenter i Béclards kerne er koblet til psykomotorisk forsinkelse [24, 25]. Disse observationer indikerer, at den intrauterine eksponering for thyroideahormon spiller en stor rolle. Den vigtigste prognostiske faktor for skolekundskaber hos børn med KH er derimod adækvat behandling under opvæksten [23, 25]. Børn med KH har øget risiko for at få kronisk sygdom, hørenedsættelse og overvægt [26, 27].
I forhold til baggrundsbefolkningen har voksne med KH ringere livskvalitet af blandede helbredsmæssige årsager, og en socioøkonomisk skævvridning er observeret, hvor færre voksne med KH er i den højeste socioøkonomiske klasse [27, 28]. Langt de fleste har dog normal uddannelse og er velintegrerede i samfundet.

For nylig har man i et stort australsk registerstudie fulgt op på børn med TSH-niveau < 20 mU/l [29]. De fandt, at børn med TSH-niveau i området 75-99,95-
percentilen havde dårligere uddannelse og udviklingsmæssige scorer i skoletest end børn, hvis TSH-niveau var derunder. Børn med TSH-niveau > 99,95-percentilen blev behandlet for KH og havde samme score som børn med TSH-niveau < 75-percentilen. I studiet tog man ikke højde for inadækvat behandling i barneårene, og flere studier er nødvendige for at afgøre, om skæringsniveauet for screening skal strammes.

Til unge piger med KH er det vigtigt at informere om det øgede behov for levothyroxin under en graviditet [30].

KONKLUSION

På trods af, at det neonatale screeningsprogram har revolutioneret prognosen for primær KH, er der fortsat grund til skærpet opmærksomhed på børnenes psykomotoriske, faglige og sociale udvikling. Risikoen for psykomotorisk forsinkelse er størst for børn med svær grad af KH, og den intrauterine eksponering af thyroideahormon er formentlig en medvirkende årsag. Da adækvat behandling af KH i barneårene er den vigtigste prognostiske faktor for positiv udvikling af skolekundskaber, er biokemisk og klinisk opfølgning vigtig.

Om incidensen af KH i Danmark er stigende, vides foreløbig ikke, og nye danske opgørelser ville være interessante.

Korrespondance: Tina Lund Leunbach.
E-mail: bruntsfieldtina@gmail.com

Antaget: 27. april 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 26. juni 2017

Interessekonflikter: ingen.