Incidensen af tertiær hyperparatyroidisme efter nyretransplantation

Introduktion: Tertiær hyperparatyroidisme (3°HPT) er en tilstand med autonom sekretion af parathyroideahormon (PTH) forudgået af sekundær hyperparatyroidisme og ses hos patienter med kronisk nyresvigt. Sværere tilfælde behandles med paratyroidektomi (Ptx). Formålet med undersøgelsen var at afdække incidensen af 3°HPT og deraf følgende Ptx blandt patienter, der var blevet behandlet med nyretransplantation (Tx). Desuden ønskede vi at afdække faktorer, der prædikterede udvikling af 3°HPT, og prognose.

Materiale og metoder: Undersøgelsen omfattede 189 konsekutive patienter, der var blevet behandlet med Tx på Odense Universitetshospital i perioden fra den 1. januar 2000 til den 31. december 2004. 3°HPT definerede vi som mindst en forhøjet P-PTH samtidig med forhøjet S-Ca 2+ . Forhøjet S-Ca 2+ defineredes som mindst fem konsekutive, forhøjede målinger i perioden fra 14 dage til seks måneder efter Tx.

Resultater: I alt 106 patienter (60%) fik hyperkalcæmi, og 59 patienter (39%) fik 3°HPT efter Tx. Heraf blev 13 patienter (22%) paratyroidektomeret. Diabetes mellitus (DM) type-1 øgede risikoen for 3°HPT signifikant. Den mediane varighed fra Tx til Ptx var 223 (spændvidde: 33-911) dage. Patienter med 3°HPT, som blev behandlet uden Ptx, havde en median varighed af hyperkalcæmi på 37 måneder.

Konklusion: 3°HPT forekom hos ca. en tredjedel af de nyretransplanterede patienter, og DM type-1 øgede risikoen herfor. Uden Ptx var der mulighed for regression af 3°HPT selv efter flere års forløb.

Hyperparatyroidisme (HPT) er en tilstand med hyperaktivitet i det paratyroide væv med forhøjet produktion af parathyro-ideahormon (PTH). Man inddeler HPT i primær, sekundær og tertiær HPT (3°HPT) [1]. PTH er hovedansvarlig for reguleringen af P-Ca2+ , der holdes inden for snævre grænser. Hypokalcæmi er således stimulus til syntese og sekretion af PTH [2]. Reguleringen sker via en Ca2+ -sensing-receptor (CaSR), der findes på hovedcellerne i gl. parathyroidea [3].

Når den glomerulære filtrationsrate (GFR) aftager ved kronisk nyresvigt, ophobes der fosfat i kroppen, idet den renale udskillelse nedsættes. Hyperfosfatæmi inducerer hypokalcæmi, idet ligevægten Ca2+ + HPO42- ´ CaHPO4 forskydes mod højre [2]. Den følgende stigning i PTH øger ekskretionen af fosfat, hvorved fosfatophobningen i hvert fald i starten kompenseres. Når GFR aftager yderligere, vil stigningen i PTH navnlig føre til frigivelse af fosfat fra knoglerne og dermed til forværring af hyperfosfatæmien [4]. Endvidere tyder det på, at hyperfosfatæmi uafhængigt af P-Ca2+ kan stimulere PTH-sekretionen hos nyresyge patienter [2].

Hyperfosfatæmi virker også hæmmende på den renale hydroxylering af D-vitamin, og ved GFR under 30 ml/min forekommer der yderligere et fald i syntesen af 1-OH-D-vitamin pga. den nedsatte nefronmasse. Den nedsatte produktion af aktivt D-vitamin reducerer calciumabsorptionen fra tarmen og medfører hypokalcæmi [4]. Aktivt D-vitamin er også vigtigt for reguleringen af PTH, idet parathyroideaceller har D-vitamin-receptorer (VDR), der virker hæmmende på PTH-genekspression og celleproliferation [2]. Hos patienter med kronisk nyresvigt har man desuden fundet, at antallet af VDR er nedsat [5]. Det nedsatte niveau af D-vitamin og antal VDR er således vigtige faktorer for manglende hæmning af proliferation af gl. parathyroidea. Man har også fundet et nedsat antal CaSR hos patienter med sekundær HPT. Således skal der et højere niveau af P-Ca2+ til at hæmme PTH-niveauet. Dette er ligeledes en medvirkende faktor i celleproliferationen [5]. Alt i alt bliver resultatet ved kronisk nyresvigt sekundær HPT med lavt calcium og højt PTH. Længerevarende forstyrrelser i calciumstofskiftet kan medføre, at hyperparatyroidismen bliver refraktær trods normalisering af plasmacalcium, -fosfat og serum-1,25-(OH)2 -D-vitamin [6]. I visse tilfælde udvikles dette til en tilstand med autonom PTH-sekretion medførende hyperkalcæmi. Dette betegnes 3°HPT [7]. Ved Tx indsættes en nyre, der kan respondere på selv en let forhøjet autonom PTH-sekretion med hyperkalcæmi og hypofosfatæmi til følge.

Histologiske undersøgelser af gl. parathyroidea fra patienter med 3°HPT viser helt overvejende hyperplasi af alle fire kirtler, evt. nodulær hyperplasi og kun i få tilfælde et adenom [8]. De præcise mekanismer, der fører til den autonome produktion, er endnu uafklarede, men flere forhold har formentlig betydning. Hvis antallet af parathyroideaceller overstiger et vist niveau, synes feedbackmekanismerne ikke længere at kunne hæmme PTH-sekretionen tilstrækkeligt. Langvarig reduktion af serum-1,25-(OH)2 -D-vitamin menes også at have betydning, idet 1,25-(OH)2 -D-vitamin nedregulerer ekspressionen af protoonkogener, der er involveret i reguleringen af parathyroideacellernes proliferation [6].

Behandlingen af 3°HPT hos en dialysepatient vil ofte være paratyroidektomi (Ptx). Det er imidlertid uafklaret om, og i givet fald hvornår, Ptx bør foretages ved 3°HPT efter Tx. Andre årsager til hyperkalcæmi hos en nyretransplanteret patient kan være malign eller granulomatøs sygdom [9], øget knoglereabsorption pga. immobilisering, behandling med glukokortikoider eller overbehandling med calcium og D-vitamin [10]. Formålet med denne undersøgelse var at afdække incidensen og prognosen ved 3°HPT efter Tx, herunder forekomsten af Ptx. Desuden ønskede vi at afdække faktorer, der prædikterede udvikling af tertiær 3°HPT.

Materiale og metoder

Undersøgelsen omfattede i alt 189 konsekutive patienter, der i perioden fra den 1. januar 2000 til den 31. december 2004 gennemgik Tx på Odense Universitetshospital og havde en graft- overlevelse på mindst 12 måneder. En række kliniske og biokemiske data blev registreret ved gennemgang af patientjournalerne og registreret i en database. Det var bl.a. oplysninger o m køn, alder, nyresygdom, P-PTH, S-Ca2+ og P-fosfat umiddelbart før Tx m.fl. Vi definerede 3°HPT som mindst en forhøjet P-PTH samtidig med forhøjet S-Ca2+ . Forhøjet S-Ca2+ blev defineret ved mindst fem konsekutive, forhøjede målinger i perioden fra 14 dage til seks måneder efter Tx. S-Ca2+ definerede vi som værende normaliseret, når der forelå mindst fem konsekutive, normale målinger over en periode på mindst en måned. Data blev opgjort pr. 10. marts 2006. Projektet er godkendt af datatilsynet (J.nr. 2006-41-6669).

Statistik

Kontinuerte data blev sammenlignet med uparret t-test, og nominale data blev sammenlignet med Fishers eksakte test. Varigheden af hyperkalcæmi blev vurderet ved hjælp af overlevelsesstatistik (Kaplan-Meier). p-værdier under 0,05 blev anset for at være statistisk signifikante.

Resultater

Blandt 189 nyretransplanterede patienter opfyldte 177 kravet om et års graft- overlevelse (Figur 1 ). I alt 12 patienter måtte udgå (fire døde, og hos otte ophørte graftfunktionen inden for det første år af anden årsag). Det svarer til en etårsmortalitet på 2,1% og en etårsgraftoverlevelse på 94%. I alt 106 patienter havde hyperkalcæmi inden for perioden 14 dage til seks måneder efter transplantationen. Blandt disse havde 25 ikke samtidig fået målt P-PTH og måtte derfor udgå (Figur 1). I alt 59 patienter opfyldte vores krav for 3°HPT. Blandt disse blev 13 patienter paratyroidektomeret efter Tx, og der gik mediant 223 (spændvidde 33-911) dage fra Tx til Ptx. På opgørelsestidspunktet var to af de paratyroidektomerede patienter (15%) hypokalcæmiske og to (15%) var fortsat hyperkalcæmiske, mens resten (69%) var normokalcæmiske. 31% fik brug for intravenøst givet (i.v.) calcium efter Ptx, og et halvt år efter Ptx havde 77% af de paratyroidektomerede patienter fortsat behov for behandling med alfacalcidol. Blandt patienterne, der havde 3°HPT og ikke var behandlet med Ptx, var 47% blevet normokalcæmiske på opgørelsestidspunktet. Den mediane varighed af hyperkalcæmi var 37 måneder (Figur 2 ).

Før Tx var S-Ca2+ og P-PTH signifikant højere hos patienter, der fik 3°HPT, end hos de øvrige patienter (Tabel 1 ). Tilsvarende forekom diabetes mellitus (DM) type-1 signifikant hyppigere blandt patienter, der fik 3°HPT (Tabel 2 ). Endelig var der en tendens til, at transplantation med en nekronyre øgede risikoen for 3°HPT (p = 0,07).

Diskussion

Resultaterne af vores undersøgelse bekræfter, at hyperkalcæmi og 3°HPT forekommer overordentlig hyppigt efter Tx. I alt 58% fik således hyperkalcæmi. Vores fund er i overensstemmelse med resultaterne af tidligere studier. Lewin [10] har således i et review opgjort risikoen for hyperkalcæmi efter Tx til at være 8,5-65%, hvor vi fandt en forekomst på 58%. Den store spændvidde skyldes sandsynligvis forskellige definitioner af hyperkalcæmi i forskellige studier. Vi valgte at se bort fra de første 14 dage efter tx, idet man så med sikkerhed kunne se bort fra hyperkalcæmi forårsaget af behandling med D-vitamin og calciumtilskud frem til transplantationstidspunktet. Vi har ikke registreret, om patienterne har været i behandling med calcium- og D-vitamin-tilskud før eller efter Tx, men det er praksis, at disse stoffer seponeres på transplantationstidspunktet.

I alt 59 patienter opfyldte vores kriterier for 3°HPT. Det svarer til, at 39% af de patienter, der blev behandlet med Tx, fik 3°HPT. Dette er markant højere end de ca. 8%, som man i andre opgørelser er nået frem til [8]. Vi definerede 3°HPT som forhøjet P-PTH samtidig med forhøjet S-Ca2+ inden for det første halve år efter Tx, mens de øvrige opgørelsers diagnostiske kriterier ikke fremgik. I vores undersøgelse blev 13 patienter (7%) paratyroidektomeret. Dette stemmer overens med opgørelsen af Lewin [10], som fandt, at 1,6-20% af de nyretransplanterede patienter senere ville gennemgå Ptx.

Andre har fundet en sammenhæng mellem dialysevarig-heden og risikoen for udvikling af 3°HPT [11]. Vi fandt ikke nogen sammenhæng i forhold til tiden siden første dialyse. Patienternes samlede dialysetid havde været en mere relevant parameter, da nogle patienter i lange perioder havde en fungerende transplanteret nyre, men det var desværre ikke muligt at indhente præcise oplysninger om den samlede dialysetid. Vi konkluderer, at hyperkalcæmi og 3°HPT forekom hos hhv. 60% og 39% af patienterne efter Tx. I alt 7% af de nyretransplanterede patienter gennemgik Ptx, og der gik mediant 223 dage fra Tx til Ptx. Den mediane tid til normokalcæmi hos patienter, som havde 3°HPT og ikke blev behandlet med Ptx, var 37 måneder. Således blev en del af de ikkeparatyroidektomerede patienter normokalcæmiske efter flere års hyperkalcæmi. Risikoen for 3°HPT var øget hos patienter med DM type-1.

Tomas Nielsen, Rødegårdsvej 63, 2. tv., DK-5000 Odense C. E-mail: tomasnielsen@hotmail.com

Antaget: 31. maj 2007

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelser: En stor tak til lægesekretær Rikke Povelsen, Nefrologisk Afdeling Y, Odense Universitetshospital, for hjælp under hele projektet.

Litterat ur