Indacaterol er en én gang dagligt inhaleret β 2 -agonist til behandling af kronisk obstruktiv lungesygdom

Målet med farmakologisk behandling af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er bedst mulig sygdomskontrol, og det vigtigste element heri er bronkodilatatorer. I denne korte oversigt gennemgås prækliniske og kliniske data om indacaterol - en β 2 -agonist doseret til inhalation én gang dagligt - specielt med hensyn til klinisk effekt. De foreliggende KOL-studier viser, at indacaterol har klinisk betydende effekt på bl.a. livskvalitet, åndenød, FEV1-niveau, dynamisk hyperinflation og eksacerbationsrate. Indacaterol forventes at få en betydende plads i vedligeholdelsesbehandlingen af KOL.

The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)-guidelines [1] anbefaler fast behandling med mindst én langtidsvirkende bronkodilatator, ?2-agonist eller antikolinergikum til alle patienter med moderat eller sværere KOL. Generelt anses bronkodilatatorer for at være det vigtigste element i behandlingen af KOL [1, 2]. Komplians med behandlingsregimerne er et meget væsentligt problem i behandlingen af kroniske sygdomme inkl. KOL [3, 4], og det er veldokumenteret, at et simplificeret behandlingsregime medfører bedre komplians [5]. Simplificering af den farmakologiske behandling af KOL ved reducering af doseringshyppigheden til et minimum og samtidig opretholdelse af bedst mulig sygdomskontrol vil derfor sandsynligvis være af stor betydning. Implementering af langtidsvirkende lægemidler, specielt med dosering én gang dagligt, må derfor ses som et vigtigt skridt i retning af bedre behandlingskomplians.

I denne korte oversigt fokuseres der på indacaterol, en ny β2 -agonist doseret til inhalation én gang dagligt til behandling af KOL.

Materiale og metoder

Der blev udført en systematisk litteratursøgning i PubMed i januar og juni 2010 med ordene indacaterol, indacaterol og COPD (chronic obstructive pulmonary disease), indacaterol og tiotropium, indacaterol og formoterol samt indacaterol og salmeterol. Dette gav 93 søgesvar, hvoraf relevante abstrakter og artikler blev gennemgået. Der blev desuden foretaget søgning i publicerede abstrakter fra de internationale lungemedicinkongresser i 2009 og 2010. Der foreligger intet Cochrane-review. Alle fundne randomiserede undersøgelser af indacaterol til behandling af patienter med KOL er medtaget i artiklen.

Aktivitetsprofil og dosering af indacaterol

Indacaterol er en tilnærmelsesvis fuld β2 -agonist med en hurtigt indsættende virkning, svarende til formoterols og salbutamols, og vedvarende bronkodilaterende effekt målt ved stigning i FEV1, i en fuld 24-timers-periode, hvorfor doseringen er én gang dagligt [6, 7]. Betydende bronkodilaterende effekt af indacaterol kan påvises fem minutter efter inhalationen [8, 9].

Dosisinterval på 75-600 mikrogram dagligt for indacaterol er baseret på tidlige kliniske studier, hvor den bronkodilaterende effekt bl.a. er sammenlignet med effekten af formoterol [7, 8, 10]. Efterfølgende har Barnes et al [11] ved sammenligning med formoterol og tiotropium påvist, at én daglig indacateroldosis på 150 mikrogram giver den bedst mulige virknings-bivirknings-profil, men dosisøgning til 300 mikrogram dagligt er påvist at give yderligere bronkodilaterende effekt, vurderet ud fra bl.a. stigning i dal-FEV1 på dag 15 (hhv. 180 ml og 220 ml).

Nedregulering af β2 -receptorerne ved længerevarende fast behandling, og heraf følgende takyfylaksi er ikke beskrevet for indacaterol [6, 12, 13], sandsynligvis pga. højere intrinsic -aktivitet [14, 15].

Eksperimentelle studier med isoleret humant bronkievæv viser, at indacaterol og formoterol ikke hæmmer den isoprenalininducerede bronkierelaksation [16] og dermed ikke interfererer med effekten af korttidsvirkende β2 -agonister [14, 17].

I en række studier har man påvist, at langtidsvirkende β2 -agonister kan være associeret med tremor, hovedpine, indre uro, palpitationer, forlængelse af det frekvensorienterede QT (QTc)-interval og stigning i glukose- og kaliumniveau [18-20]. Behandling af KOL-patienter med indacaterol én gang dagligt i doser op til 800 mikrogram er veltålt [6, 10]. I et prospektivt, randomiseret, sammenlignende studie med 163 KOL-patienter, der blev behandlet med hhv. placebo, 400 mikrogram eller 800 mikrogram indacaterol, kunne der ikke påvises statistisk signifikante forskelle i hjertefrekvens og QTc-interval [10, 21]. Dette er i overensstemmelse med resultaterne af prækliniske studier, der tyder på, at for en given grad af bronkodilatation har indacaterol en bedre kardiovaskulær sikkerhedsprofil end formoterol og salmeterol [14, 21]. Mindre, formentlig klinisk ubetydende forskelle er observeret i serum-kalium, blodglukose og blodtryk [10], hvilket svarer til tidligere fund i studier med astmapatienter [22, 23].

Den hyppigste bivirkning af indacaterol er kortvarig hoste [21, 24]. Hosten ophører inden for to minutter efter dosisadministration og er ikke associeret med bronkospasme [6, 10]. Hyppigheden af hoste stiger med stigende dosis [8, 10] og forekommer hos ca. 10% af patienterne ved dosering af 300 mikrogram dagligt [6, 10, 21], men synes at aftage mod placeboniveau inden for de første fire ugers behandling [8, 10]. Hyppigheden af hoste er højere hos kvinder og rygere end hos hhv. mænd og tidligere rygere [8].

Kliniske studier af indacaterol
FEV1

I flere studier af indacaterol er der påvist en stigning fra baseline i FEV1 på 110-160 ml inden for fem minutter efter inhalation [8, 25], og gennemsnitlige peak -forbedringer i forhold til baseline på 250-310 ml efter første dosis [10, 13, 23], og 250-330 ml ved ligevægtstilstand [10, 23, 25]. En stigning i FEV1 på mindst 120 ml anses for at være klinisk betydende, hvilket bør haves in mente ved vurdering af de foreliggende studier.

I et studie med 155 KOL-patienter er der påvist en stigning i dal-FEV1 på 210-230 ml mere ved behandling med indacaterol end med placebo [10], og ligeledes har man i et overkrydsningsstudie med 68 patienter påvist en 200 ml's forbedring i dal-FEV1 (efter 24 timer) med indacaterol sammenlignet med 110 ml med salmeterol (doseret som 50 mikrogram to gange dagligt) [26]. I en åben forlængelse af et dosis-respons-studie med indacaterol til behandling af KOL er der påvist sammenlignelig eller bedre effekt på FEV1 0-4 timer og 22-24 timer post dosis på dag syv med indacaterol end med tiotropium [8]. Ligeledes har man i et placebokontrolleret, overkrydsningsstudie med 169 patienter med moderat til svær KOL (gennemsnitlig postbronkodilatatorisk FEV1 57% af forventet værdi) behandlet med indacaterol 150 mikrogram dagligt, indacaterol 300 mikrogram dagligt, tiotropium 18 mikrogram dagligt og placebo påvist, at dal-FEV1 efter 14 dage var hhv. 50 ml og 30 ml bedre ved behandling med de to doser af indacaterol end ved behandling med tiotropium [9]. I en sammenlignende 24-ugers-undersøgelse af indacaterol (150 mikrogram én gang dagligt), salmeterol (50 mikrogram to gange dagligt) og placebo til behandling af patienter med moderat til svær KOL (gennemsnitlig FEV1 53% af forventet værdi) var dal-FEV1 med indacaterol 170 ml højere end med placebo og 60 ml højere end med salmeterol efter 12 ugers behandling, og denne signifikante forskel, om end sidstnævnte ikke anses for at være klinisk betydende, kunne ligeledes påvises efter 26 ugers behandling [27].

Donahue et al [24] har i et 26-ugers-studie med 1.683 patienter med moderat til svær KOL, hvor patienterne blev randomiseret til hhv. indacaterol 150 mikrogram, indacaterol 300 mikrogram, tiotropium 18 mikrogram eller placebo, påvist, at dal-FEV1 steg hhv. 180 ml med begge indacateroldoser og 140 ml med tiotropium sammenlignet med placebo.

I et 52-ugers-studie med 1.732 patienter, der havde moderat til svær KOL og var randomiseret til to doser af indacaterol (hhv. 300 mikrogram og 600 mikrogram én gang dagligt), formoterol (ni mikrogram to gange dagligt) eller placebo, har Dahl et al [28] påvist en klinisk betydende stigning i dal-FEV1 på 170 ml med begge indacateroldoser i forhold til placebo (Figur 1 ); den tilsvarende stigning i dal-FEV1 med formoterol var 100 ml.

Hyperinflation og arbejdskapacitet

Inspiratorisk kapacitet i hvile og under anstrengelse afspejler graden af hyperinflation hos patienter med KOL [29, 30], og flere studier tyder på, at langtidsvirkende bronkodilatatorer har effekt på den tolerans over for anstrengelse, som patienter med KOL har som følge af både bronkodilatation og reduktion i statisk og dynamisk hyperinflation [29, 30]. Desuden er det påvist, at højere inspiratorisk kapacitet er en bedre prædiktor for tolerans over for anstrengelse hos patienter med KOL end FEV1 [31].

I et mindre studie med KOL-patienter (gennemsnitlig post bronkodilatator-FEV1 56% af forventet værdi) med tre behandlingsperioder med hhv. placebo, indacaterol og formoterol observeredes sammenlignelig effekt af indacaterol og formoterol på FEV1, mens indacaterol havde signifikant større effekt på prædosis inspiratorisk kapacitet end formoterol [13]. Samme studie viste desuden, at indacaterol havde signifikant større effekt end placebo på inspiratorisk kapacitet gennem hele 24-timers post dosis-perioden med en absolut stigning i inspiratorisk kapacitet på 0,30-0,45 l [13]. Khindri et al [32] har påvist, at behandling med indacaterol af patienter med moderat til svær KOL (gennemsnitlig FEV1 52% af forventet værdi) og tegn på hyperinflation (funktionel residualkapacitet > 120% af forventet på inklusionstidspunktet) reducerede graden af hyperinflation både i hvile og under anstrengelse (vurderet ved cykelergometri); i forhold til placebo var stigningen i inspiratorisk kapacitet under anstrengelse 317 ml højere, mens ændringen i hvile var 182 ml højere. Studiet viste desuden, at indacaterol havde signifikant effekt på patienternes udholdenhed (stigning på 106 s. ved 80% af maksimal belastning sammenlignet med placebo) [32]. Det skal dog bemærkes, at sidstnævnte studie [32] ikke i skrivende stund er publiceret i et peer-reviewed tidsskrift.

Livskvalitet, symptomlindring og forbrug af bronkodilatator efter behov

I en række studier af farmakologisk behandling af patienter med KOL er ændringer i livskvalitet og åndenød vurderet ved hhv. St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) [33], hvor den mindste klinisk betydende ændring er fire enheder, og transitional dyspnoea idex (TDI) [34], hvor den mindste klinisk betydende ændring er én enhed.

Kornmann et al [27] har i et 26-ugers studie med 998 patienter, der havde moderat til svær KOL (gennemsnitlig FEV1 53% af forventet værdi) og var randomiseret til hhv. indacaterol (150 mikrogram én gang dagligt), salmeterol (50 mikrogram to gange dagligt) eller placebo, påvist en klinisk betydende bedring i livskvalitet vurderet ved SGRQ, på 6,3 enheder ved indacaterol sammenlignet med placebo og 2,1 enheder sammenlignet med salmeterol. Dahl et al [28] har påvist tilsvarende effekt på livskvaliteten vurderet ved SGRQ af behandling med indacaterol.

I studiet af Kornmann et al observeredes desuden en signifikant bedring i TDI på indacaterol (1,45 enheder) sammenlignet med placebo, mens der ikke var klinisk betydende forskel i TDI-index på indacaterol vs. salmeterol [27]. Dahl et al [28] har i et lignende studie, hvor indacaterol blev sammenlignet med formoterol, påvist signifikant effekt på TDI af begge bronkodilatatorer. I dette studie var TDI-scoren signifikant højere med indacaterol end med formoterol efter 12 ugers behandling, mens der ikke fandtes signifikant forskel efter 52 ugers behandling [28].

Der ses som i andre studier af langtidsvirkende bronkodilatatorer til behandling af KOL et fald i forbruget af bronkodilatator efter behov ved behandling med indacaterol [8, 10]. I en sammenlignende undersøgelse af indacaterol, salmeterol og placebo er der påvist en stigning i antal dage uden forbrug af bronkodilatator efter behov på hhv. 60%, 55% og 42% [27]. Tilsvarende ændringer i forbrug af bronkodilatator efter behov er observeret i en sammenlignende undersøgelse af indacaterol, formoterol og placebo [28].

Eksacerbationer

Eksacerbationer er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet hos patienter med KOL. Inden for de seneste år har to store minimum treårige, kontrollerede undersøgelser vist, at vedligeholdelsesbehandling med hhv. salmeterol [35] og tiotropium [36] reducerer eksacerbationsraten hos patienter med moderat til svær KOL.

Rennard et al har påvist, at indacaterol (150 mikrogram én gang dagligt og 300 mikrogram én gang dagligt) reducerer eksacerbationsraten over 52 uger bedre end placebo hos patienter med moderat til svær KOL [28]. Ligeledes har Buhl et al [37] i et studie med 1.510 patienter med moderat til svær KOL (gennemsnitlig FEV1 53% af forventet værdi) påvist, at behandling med indacaterol forlænger tiden til første eksacerbation og reducerer eksacerbationsraten bedre end placebo; efterfølgende er data fra dette studie indgået i Dahl et al's studium [28].

Konklusion

Indacaterol har klinisk betydende effekt på livskvalitet, åndenød, forbrug af bronkodilatator efter behov, FEV1-niveau, statisk og dynamisk hyperinflation samt eksacerbationsrate hos patienter med KOL og må derfor forventes fremover at få en betydende plads i vedligeholdelsesbehandlingen af luftvejsobstruktion hos KOL-patienter.

Summary

Indacaterol is a new once-daily ?2-agonist for treatment of COPD

Ugeskr Læger 2010;172(47):3260-3263

The aim of pharmacological treatment of COPD is best possi ble disease control. Bronchodilators are accepted as the main stay of COPD therapy. This short review focuses on the available data on indacaterol - a new once-daily beta2-agonist. The analysed studies show that indacaterol has clinically important effects on quality of life, dyspnoea, level of FEV1, hyperinflation, and exacerbation rate in patients with COPD. Indacaterol is therefore in the near future expected to be an important part of maintenance therapy for patients with COPD.

Charlotte Suppli Ulrik , Virum Overdrevsvej 13, 2830 Virum. E-mail: csulrik@dadlnet.dk

ANTAGET: 22. juli 2010

FØRST PÅ NETTET: 18. oktober 2010

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatteren har inden for de seneste fem år modtaget honorar o.l. for foredrag, undervisning, deltagelse i advisory boards etc. fra MSD, Pfizer, GSK, AZ, Boehringer-Ingelheim, UCB og Novartis.