Indikationer for anvendelse af PET eller PET/CT hos patienter med brystkræft

Brystkræft er den hyppigste kræftsygdom hos danske kvinder. Før evt. operation gennemgår patienterne et undersøgelsesprogram, for at dissemineret sygdom kan udelukkes. Dette undersøgelsesprogram består hos asymptomatiske patienter af ultralyd (UL)-undersøgelse af brystvæg og aksil, røntgen af thorax samt blodprøver. Ved påvirkede levertal foretages der som regel UL-skanning af leveren, og ved forhøjet alkalisk fosfatase suppleres der ofte med knogleskintigrafi eller røntgen af det aksiale skelet. Hvis sygdommen ikke er dissemineret, foretages der operation med kurativt sigte. Påvises der derimod dissemineret sygdom, tilbydes patienten palliativ behandling. Påvisning af fjernmetastaser på diagnosetidspunktet har stor betydning for valg af terapi.

Maligne celler har ofte øget glukosemetabolisme i forhold til det omgivende normale væv. Dette kan visualiseres med positronemissionstomografi (PET) med den 18 F-mærkede glukoseanalog fluoro-2-deoxy-D-glukose (FDG). Den væsentligste begrænsning i PET er skanningernes sparsomme anatomiske informationer. Dette blev dog ændret i 2001, da kombinerede PET- og computertomografi (CT) (PET/CT)-skannere kom på markedet. Skanningerne udføres oftest som helkropsskanninger, hvilket gør det muligt at påvise spredning til organer, som man ikke primært har mistanke om er sæde for sygdom. I modsætning til de kræftformer, hvor PET/CT længe har været anvendt rutinemæssigt i diagnostikken, er tumortyperne ved brystkræft generelt ikke nær så FDG-optagende.

PRIMÆR DIAGNOSTIK

De tidligste studier om brugen af PET til primærdiagnostik af tumorer i brystet var meget optimistiske, men efterfølgende prospektive studier med mere uselekterede patienter har dog vist, at undersøgelsen ikke er velegnet til små tumorer. Dedikerede brystskannere med højere opløsningsevne til positronemissionsmammografi er udviklet, men såvel sensitivitet som specificitet er fortsat for ringe til, at undersøgelsen kan indgå som en del af den konventionelle primærdiagnostik.

Aksillens lymfeknudestatus er den vigtigste prognostiske faktor hos patienter med brystkræft. I en metaanalyse har man for nylig påvist, at hverken PET eller PET/CT kan erstatte sentinel node -teknikken til diagnostik af sygdomsspredning til aksillens lymfeknuder. Årsagen er metodens lave sensitivitet og dermed mange falsk negative fund. Fund af spredning til aksillen på en PET/CT, der er udført før invasive aksilundersøgelser, taler dog for, at patienten skal have foretaget aksildissektion uden forudgående sentinel node -diagnostik, så hun derved undgår en totrinskirurgisk procedure. Men data er i denne henseende fortsat begrænsede.

PRIMÆR STADIEINDDELING

PET har en større sensitivitet mht. påvisning af metastaser til lunger og mediastinale lymfeknuder, end konventionel røntgen af thorax har, hvorimod sensitiviteten er af samme størrelsesorden som UL-undersøgelse af abdomen og knogleskintigrafi, hvad angår diagnostik af henholdsvis lever- og knoglemetastaser [1]. Afhængigt af patientpopulationen kan man ved PET på diagnosetidspunktet påvise fjernmetastasering hos op mod 19% af patienterne, hvor flertallet af disse metastaser ikke har kunnet visualiseres ved den konventionelle udredning [1, 2].

PET/CT er PET overlegen med hensyn til lokalisering og karakterisering af områder med patologisk FDG-optag og er bedre end CT alene til præoperativ stadieinddeling af brystkræft [3].

PET/CT, der bliver udført omkring diagnosetidspunktet, giver en mere korrekt stadieinddeling end konventionel udredning hos 42% af patienterne med tumorer > 3 cm [4]. Der er således god dokumentation for, at PET/CT kan anvendes til primær stadieinddeling, men hvorvidt den kliniske gevinst er tilstrækkelig stor til at berettige rutinemæssig anvendelse, er ikke tilstrækkeligt belyst. Gevinsten må forventes at være størst hos de patienter, der a priori har stor risiko for fjernmetastaser på diagnosetidspunktet.

Omkostningseffektivitetsanalyser og studier, hvor man vurderer PET/CT's betydning for patienternes overlevelse, savnes.

LOKOREGIONALT RECIDIV

Ca. en tredjedel af patienterne med brystkræft får lokoregionalt recidiv eller fjernmetastaserende sygdom inden for de første ti år efter sygdomsdebut. I flere studier har man fundet, at PET har en høj diagnostisk sensitivitet og specificitet med henblik på påvisning af lokoregionalt recidiv, og PET anbefales i de tilfælde, hvor konventionelle undersøgelser har været inkonklusive [5, 6]. Dog er der fortsat ingen evidens for forbedringer i overlevelse, livskvalitet eller omkostningseffektivitet, og i de danske, europæiske og amerikanske kliniske retningslinjer anbefales PET eller PET/CT ikke til rutineundersøgelser af patienter, hos hvem man har mistanke om lokoregionalt recidiv.

MISTANKE OM DISSEMINERET SYGDOM

PET og PET/CT har en høj diagnostisk sensitivitet og specificitet til påvisning af metastasering til mediastinale lymfeknuder, knogler, lever og lunger [5-11]. Spredning til lymfeknuder i mediastinum forekommer hyppigt og påvises konventionelt med CT. I et retrospektivt arbejde detekterede man ved PET spredning til mediastinale lymfeknuder hos ca. en tredjedel af de patienter, hos hvem der alene var mistanke om lokoregionalt recidiv [10]. PET er CT overlegen til påvisning af mediastinale lymfeknudemetastaser [10], og PET har signifikant større sensitivitet (85% vs. 54%) og den samme grad af specificitet (90% vs. 85%).

Skelettet er ligeledes hyppigt sæde for metastasering (Figur 1 ). I flere studier har man fundet, at PET er sammenlignelig med knogleskintigrafi, hvad angår sensitiviteten for påvisning af osteolytiske metastaser, men har en højere specificitet [12, 13]. På grund af et mindre FDG-optag i osteosklerotiske metastaser er sensitiviteten for påvisning af disse lavere med PET end med knogleskintigrafi [5, 14]. Med PET kan man i modsætning til med knogleskintigrafi påvise metastaser til knoglemarven. De to modaliteter synes således at kunne supplere hinanden i diagnostikken.

PET har en sensitivitet af samme størrelsesorden som UL-undersøgelsen med henblik på diagnostik af levermetastaser [1], hvorimod metoden er af begrænset værdi til påvisning af cerebrale metastaser.

PET og PET/CT synes således at være konventionel udredning overlegen og har hos 21-74% af patienterne indflydelse på den planlagte behandling som følge af såvel upstaging som downstaging [3, 5, 8, 11, 15].

PET/CT forbedrer diagnostikken i forhold til PET alene [9, 16] og CT alene [11, 16]. Der er således god dokumentation for, at PET/CT bør anvendes ved mistanke om fjernmetastasering. Hos patienter med ukendt sygdomsudbredelse er fordelen ved en helkrops-PET/CT ( one stop shop ) sammenlignet med en kombination af forskellige modaliteter åbenlys, men omkostningseffektivitetsanalyser afventes til afklaring af, hvorvidt PET/CT kan erstatte den konventionelle udredning eller blot være et vigtigt supplement hertil, når denne er usikker.

BEHANDLINGSEVALUERING

10-25% af patienterne har på diagnosetidspunktet lokalt avanceret sygdom, hvorfor primær operation ikke er mulig, og behandlingen indledes derfor med præoperativ (neoadjuverende) systemisk behandling. Da bivirkningerne af kemoterapi kan være betydelige, er det af stor værdi at kunne forudsige behandlingseffekten og udpege de ikkeresponderende patienter. Man vil således på et tidligt tidspunkt kunne ændre behandlingsstrategi og derved undgå unødig toksicitet.

PET kan anvendes til at vurdere, om tumor responderer på den givne kemoterapi [17, 18]. Faldet i tumorens FDG-optag er signifikant større hos den gruppe af patienter, der responderer på behandlingen, end hos gruppen af ikkeresponderende patienter. Responset kan påvises allerede efter kort tids behandling og således langt tidligere end med konventionelle metoder, der består af klinisk vurdering, mammografi og UL-undersøgelse. Det er dog ikke muligt med tilstrækkelig sikkerhed at identificere den enkelte responderende patient alene ud fra faldet i FDG-optaget, hvorfor undersøgelsen ikke kan anbefales som rutinemetode til behandlingsevaluering.

Kun i få studier har man set på anvendelsen af PET til tidlig behandlingsevaluering ved metastaserende brystkræft, og hvorvidt PET er bedre end konventionelle undersøgelsesmetoder, er uvist [19, 20].

ANDRE TRACERE

Tracere, der afspejler andre facetter af tumorcellernes biologi, er under udvikling og afprøvning. Til estimering af graden af tumorhypoksi har 18 F-fluoromisonidazol og 64 Cu-kobber-diacetyl-bis-N(4)-methyl-thiosemicarbazon fundet anvendelse. Disse kan måske få betydning for behandlingsplanlægningen, da tumorhypoksi er associeret med en ringere prognose og en nedsat effekt af stråle- og kemoterapi. 18 F-fluorid, hvormed man kortlægger knoglevævets metabolisme, synes at være mere sensitiv til påvisning af knoglemetastaser end FDG. Sammenholdt med knogleskintigrafi har 18 F-fluorid-PET en højere sensitivitet og specificitet til påvisning af knoglemetastaser fra brystkræft og vil kunne udføres med en dosis af 18 F-fluorid, der ikke giver en højere strålebelastning. 18 F-fluorothymidin, der afspejler tumorcellernes DNA-syntese, kan vise sig at være velegnet til terapimonitorering, da faldet i tumorcellernes DNA-replikation må ske tidligere end faldet i den glykolytiske aktivitet. Endelig kan brugen af 18 F-fluoroøstradiol til in vivo-kortlægning af metastasernes østrogenreceptorstatus vise sig at være af stor klinisk relevans. Der er således eksempler på, at knoglemetastaser fra primærtumorer, der var østrogenreceptorpositive, ikke selv behøver at være receptorpositive og derfor kræver en anden behandling. Disse og mange andre tracere vil formentlig i fremtiden få stor betydning for diagnostik og sygdoms- og behandlingsmonitorering af patienter med brystkræft.

KONKLUSION

PET og PET/CT er ikke velegnet til primærdiagnostik af små tumorer og kan ikke erstatte sentinel node -diagnostik til påvisning af cancerspredning til aksillen. Derimod har metoderne en høj diagnostisk sensitivitet og specificitet med henblik på påvisning af metastasering til mediastinale lymfeknuder, knogler, lever og lunger, men hvorvidt den kliniske gevinst er tilstrækkelig stor til at berettige rutinemæssig anvendelse til initial staging og ved mistanke om dissemineret sygdom, er ikke tilstrækkeligt afklaret. PET og PET/CT har ligeledes en høj diagnostisk sensitivitet og specificitet til påvisning af lokoregionalt recidiv og anbefales især i de tilfælde, hvor de konventionelle undersøgelser har været inkonklusive pga. arvævsdannelse og stråleinduceret fibrose. Anvendelsen af PET til tidlig behandlingsevaluering er fortsat uafklaret, men synes lovende. PET og PET/CT med brug af FDG og andre tracere vil formentlig finde tiltagende anvendelse i planlægning og evaluering af behandlingen af patienter med brystkræft.

Mogens Bernsdorf , Onkologisk Afdeling, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: mogenspetersen@gmail.com

ANTAGET: 22. juni 2011

FØRST PÅ NETTET: 8. august 2011

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. Dose J, Bleckmann C, Bachmann S et al. Comparison of fluorodeoxyglucose positron emission tomography and «conventional diagnostic procedures» for the detection of distant metastases in breast cancer patients. Nucl Med Commun 2002;23:857-64.
2. Klaeser B, Wiederkehr O, Koeberle D et al. Therapeutic impact of 2-[fluorine-18]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in the pre- and postoperative staging of patients with clinically intermediate or high-risk breast cancer. Ann Oncol 2007;18:1329-34.
3. Piperkova E, Raphael B, Altinyay ME et al. Impact of PET/CT in comparison with same day contrast enhanced CT in breast cancer management. Clin Nucl Med 2007;32:429-34.
4. Fuster D, Duch J, Paredes P et al. Preoperative staging of large primary breast cancer with [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography compared with conventional imaging procedures. J Clin Oncol 2008;26:4746-51.
5. Gallowitsch HJ, Kresnik E, Gasser J et al. F-18 fluorodeoxyglucose positron-emission tomography in the diagnosis of tumor recurrence and metastases in the follow-up of patients with breast carcinoma: a comparison to conventional imaging. Invest Radiol 2003;38:250-6.
6. Kamel EM, Wyss MT, Fehr MK et al. [18F]-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with suspected recurrence of breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2003;129:147-53.
7. Mahner S, Schirrmacher S, Brenner W et al. Comparison between positron emission tomography using 2-[fluorine-18]fluoro-2-deoxy-D-glucose, conventional imaging and computed tomography for staging of breast cancer. Ann Oncol 2008;19:1249-54.
8. Aukema TS, Rutgers EJ, Vogel WV et al. The role of FDG PET/CT in patients with locoregional breast cancer recurrence: a comparison to conventional imaging techniques. Eur J Surg Oncol 2010;36:387-92.
9. Fueger BJ, Weber WA, Quon A et al. Performance of 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose positron emission tomography and integrated PET/CT in restaged breast cancer patients. Mol Imaging Biol 2005;7:369-76.
10. Eubank WB, Mankoff DA, Takasugi J et al. 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography to detect mediastinal or internal mammary metastases in breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:3516-23.
11. Radan L, Ben-Haim S, Bar-Shalom R et al. The role of FDG-PET/CT in suspected recurrence of breast cancer. Cancer 2006;107:2545-51.
12. Ohta M, Tokuda Y, Suzuki Y et al. Whole body PET for the evaluation of bony metastases in patients with breast cancer: comparison with 99Tcm-MDP bone scintigraphy. Nucl Med Commun 2001;22:875-9.
13. Yang SN, Liang JA, Lin FJ et al. Comparing whole body (18)F-2-deoxyglucose positron emission tomography and technetium-99m methylene diphosphonate bone scan to detect bone metastases in patients with breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2002;128:325-8.
14. Cook GJ, Houston S, Rubens R et al. Detection of bone metastases in breast cancer by 18FDG PET: differing metabolic activity in osteoblastic and osteolytic lesions. J Clin Oncol 1998;16:3375-9.
15. Santiago JF, Gonen M, Yeung H et al. A retrospective analysis of the impact of 18F-FDG PET scans on clinical management of 133 breast cancer patients. Q J Nucl Med Mol Imaging 2006;50:61-7.
16. Veit-Haibach P, Antoch G, Beyer T et al. FDG-PET/CT in restaging of patients with recurrent breast cancer: possible impact on staging and therapy. Br J Radiol 2007;80:508-15.
17. Schelling M, Avril N, Nahrig J et al. Positron emission tomography using [(18)F]Fluorodeoxyglucose for monitoring primary chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 2000;18:1689-95.
18. Schwarz-Dose J, Untch M, Tiling R et al. Monitoring primary systemic therapy of large and locally advanced breast cancer by using sequential positron emission tomography imaging with [18F]fluorodeoxyglucose. J Clin Oncol 2009;27:535-41.
19. Gennari A, Donati S, Salvadori B et al. Role of 2-[18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) in the early assessment of response to chemotherapy in metastatic breast cancer patients. Clin Breast Cancer 2000;1:156-61.
20. Dose SJ, Bader M, Jenicke L et al. Early prediction of response to chemotherapy in metastatic breast cancer using sequential 18F-FDG PET. J Nucl Med 2005;46:1144-50.