Indløsning af en ny antibiotikumrecept efter behandling med sulfonamid eller pivmecillinam

Introduktion: I Danmark anses sulfonamid for at være første valg til behandling af ukompliceret urinvejsinfektion. Denne praksis er blevet anfægtet med henvisning til øget forekomst af resistens og deraf følgende risiko for behandlingssvigt i forhold til fx pivmecillinam.

Materiale og metode: Vi udvalgte 9.224 kvinder i alderen 15 til 50 år med bopæl i Nordjyllands Amt, som i perioden 1.1.1997-31.12.1998 indløste mindst én sulfonamid- eller pivmecillinamrecept udstedt af en praktise- rende læge, og som ikke havde indløst en antibiotikumrecept i de forudgående seks måneder. Efterfølgende recepter på antibiotikum, dog undtaget makrolider, inden for en 31 dages periode blev udtaget; ind- løsning af en ny recept blev anset for et surrogatmål (proxy) for behandlingssvigt.

Resultater: Otte tusinde to hundrede og niogtres kvinder (89,6%) havde primært indløst recept på sulfonamid og 955 (10,4%) på pivmecillinam. Blandt kvinderne i sulfonamidgruppen fik 16,0% (95% sikkerheds- grænser [CI] 15,2-16,8%) en ny recept inden for en måned sammenlignet med 17,8% (95% CI 15,4-20,4%) i pivmecillinamgruppen. Den relative risiko (incidens rate ratio) for en ny recept efter indløsning af en pivmecillinamrecept var 1,11 (95% CI 0,95-1,31) sammenlignet med indløsning af en sulfonamidrecept. Den relative risiko var uafhængig af alder. For sulfonamidgruppen var risikoen for en ny recept størst for kvinder, som havde indløst recept på mindre end tre definerede døgndoser (DDD).

Diskussion: Vi fandt ingen væsentlig forskel på hyppigheden af behandlingssvigt blandt kvinder, som havde indløst recept på sulfonamid, respektive pivmecillinam. Der bør gennemføres kontrollerede kliniske studier med behandlingssvigt som udfald, før den gældende behandlingspolitik eventuelt revideres.

Behandling af ukompliceret urinvejsinfektion er til diskussion i Danmark. Der er rejst tvivl om, hvorvidt sulfonamid fortsat bør anbefales som empirisk behandling med henvisning til øget risiko for behandlingssvigt på baggrund af stigende prævalens af sulfonamidresistens hos Escherichia coli (1-5). Som behandlingsalternativer er foreslået pivmecillinam eller et fluorquinolon, som begge har veldokumenteret effekt over for de gramnegative bakterier, som hyppigst er årsag til urinvejsinfektioner (6-8).

Flertallet af ukomplicerede urinvejsinfektioner behandles i almen praksis, men der savnes empiriske data vedrørende behandlingsmønstret og de opnåede resultater. Sulfonamid og pivmecillinam anvendes næsten udelukkende til urinvejsinfektioner i almen praksis. Det er sandsynligt, at der foreligger et behandlingssvigt, såfremt en kvinde indløser en ny recept kort tid efter den primære behandling. Ud fra denne antagelse har vi anvendt receptdata for 15-50-årige kvinder med bopæl i Nordjyllands Amt i perioden 1.1.1997 til 31.12.1998. Formålet var at undersøge, om der var forskel på risikoen for indløsning af en ny recept inden for en måned afhængigt af, om den primært valgte antibiotiske behandling var sulfonamid eller pivmecillinam.

Materiale og metoder

Per 1. januar 1998 havde 119.052 kvinder i alderen 15 til 50 år bopæl i Nordjyllands Amt. I undersøgelsen indgik kvinder, som i perioden 1.1.1997-31.12.1998 havde indløst en recept på sulfonamid eller pivmecillinam på et apotek i Nordjyllands Amt uden angivelse af, at recepten var til et barn. Receptdata indrapporteres fra apotekerne via et elektronisk afregningssystem til Sygesikringen, Nordjyllands Amt, med henblik på refusion og omfatter bl.a. patientens CPR-nummer, type af udstedende læge, ATC-kode (Anatomical Therapeutic Chemical classification code), dosis opgjort som definerede døgndoser (DDD) og ekspeditionsdato. Fra sygesikringen overføres data til et forskningsregister (9). Registrets oplysnin- ger om tetracyclin- og cefalosporinrecepter er ikke komplette, idet disse antibiotika ikke er generelt tilskudsberettigede. DDD er 4 g for sulfonamid og 0,6 g for pivmecillinam.

Analyse. Vi fandt 13.543 kvinder med recept på sulfonamid eller pivmecillinam. Studiegruppen blev reduceret til 9.224 kvinder ved eksklusion af kvinder, hvis recept ikke var udstedt af en praktiserende læge (n=235), kvinder som samtidig indløste recept på et andet antibiotikum (n=92) og kvinder, som havde indløst recept på et antibiotikum inden for de første seks måneder af 1997 (n=3.992). De seks måneder var en arbitrært valgt »udvaskningsperiode«, som skulle sikre, at ingen kvinder i studiegruppen havde indløst recept inden for en længere periode. Restriktionerne blev foretaget for at reducere confounding af kvinder med komplicerede urinvejsinfektioner. Vi estimerede andelen af kvinder med primær recept på enten sulfonamid eller pivmecillinam, som indløste en ny antibiotikumrecept (makrolider dog undtaget) inden for 31 dage (kumuleret incidens proportion, KIP). Den relative risiko for ny recept blev estimeret som incidens rate ratio (IRR) for tre aldersstrata (15-24, 25-34 og 35-50 år) ved brug af Mantel-Haentzel analyse; referencegruppen var kvinder, som havde indløst recept på sulfonamid. IRR i relation til dosis blev vurderet særskilt for kvinder med recept på sulfonamid (1-2, 3 og >6 DDD); kvinder med en recept på 3 DDD var referencegruppe.

Resultater

Kvindernes fordeling på alder fremgår af Tabel 1 . For 8.269 kvinder (89,6%) var den primære behandling sulfonamid og for 955 (10,4%) mecillinam. Blandt kvinder med recept på sulfonamid udgjorde de 35-50-årige 41,0% (95% sikkerhedsgrænser (CI) 39,9-42,0%) sammenlignet med 37,6% (95% CI 34,5-40,7%) for kvinder med recept på pivmecillinam. Dosis af sulfonamid var 1-2 DDD for 1.746 kvinder, 3 DDD for 6.451 og 6-33 DDD for 72; 954 af 955 kvinder behandlet med pivmecillinam indløste recept på 6-33 DDD, og en enkelt kvinde recept på 3 DDD.

I alt 1.490 kvinder (16,2%) fik en ny recept. For sulfonamidgruppen var KIP 16,0% (95% CI 15,2-16,8%) og for pivmecillinamgruppen 17,8% (95% CI 15,4-20,4%). Den relative risiko (IRR) for en ny antibiotikumrecept var 1,11 (95% CI 0,95-1,31) for pivmecillinamgruppen sammenlignet med sulfonamidgruppen; IRR for de enkelte aldersgrupper fremgår af Tabel 1. Mantel-Haenszel analyse viste, at risikoen var uafhængig af alderen.

For kvinder i sulfonamidgruppen var den næste recept sulfonamid hos 30,3% (95% CI 27,8-32,9%), pivampicillin hos 24,8% (95% CI 22,5-27,3%) og et andet antibiotikum hos 44,8% (95% CI 42,1-47,6%). For kvinder i pivmecillinamgruppen var den næste recept pivmecillinam hos 27,6% (95% CI 21,1-35,0%), sulfonamid hos 22,4% (95% CI 16,3-29,4%) og et andet antibiotikum ho s 50,0% (95% CI 42,3-57,8%).

For kvinder i sulfonamidgruppen var den relative risiko for en ny recept afhængig af dosis: IRR var 1,3 (95% CI 1,1-1,4) for kvinder, som indløste recept på 1-2 DDD, og 0,5 (95% CI 0,2-1,2) for kvinder, som indløste recept på 6-33 DDD; referencegruppen var kvinder med recept på 3 DDD.

De recepter, som indgik i undersøgelsen, blev udskrevet i 212 lægepraksis med ydernummer (Tabel 2 ). En gruppe på 2.910 kvinder blev behandlet i lægepraksis med en høj andel af sulfonamidrecepter ( 90%), mens 1.233 kvinder blev behandlet i lægepraksis med mindst 20% pivmecillinamrecepter. Der var ingen signifikant forskel på risikoen for ny recept afhængigt af de praktiserende lægers ordinationsmønster.

Diskussion

Vi fandt, at 16,2% af 15-50-årige kvinder behandlet med enten sulfonamid eller pivmecillinam indløste en ny antibiotikumrecept inden for en måned. Der var ingen væsentlig forskel på risikoen for ny recept afhængigt af hvilket af de to antibiotika, som den praktiserende læge havde valgt til primær behandling.

I almen praksis er urinvejsinfektion hovedindikationen for såvel sulfonamid som pivmecillinam (10). Der er ikke i Danmark tradition for at anvende sulfonamid til behandling af luftvejs- eller hudinfektioner, og forekomsten af sådanne infektioner må under alle omstændigheder forventes at være lav blandt kvinder i den undersøgte aldersgruppe.

Vi anvendte en ny antibiotikumrecept inden for 31 dage som surrogatmål (proxy) for recidiv af urinvejsinfektion. Hele ATC-gruppe J01, bortset fra makrolider, er taget i betragtning, da forskellige antibiotika, inklusive betalaktamer, fluorquinoloner og trimethoprim, kan anvendes til behandling af urinvejsinfektion, specielt efter resistensbestemmelse. Med den valgte fremgangsmåde vil hyppigheden af recidiv formentlig blive overestimeret, men det er ikke sandsynligt, at omfanget af denne misklassifikation skulle afhænge af, om patienterne er behandlet med sulfonamid eller pivmecillinam. Ikke-differentieret misklassifikation, som kan foreligge i dette tilfælde, vil medføre bias mod nulhypotesen.

Vi har ikke kendskab til indikationen for den enkelte ordination, og det begrænser mulighederne for at sondre mellem ukomplicerede og komplicerede urinvejsinfektioner. Vi mener dog at have sikret, at studiegruppen overvejende repræsenterer ukomplicerede urinvejsinfektioner, idet ingen af kvinderne havde indløst en antibiotikumrecept inden for de forudgående seks måneder, og kvinder med en recept udstedt af speciallæge eller fra en hospitalsafdeling blev ekskluderet. Der var heller ikke nogen klar sammenhæng mellem de praktiserende lægers ordinationsmønster, dvs. andel af sulfonamidordinationer (Tabel 2), og patienternes risiko for at få en ny recept.

Den foreliggende undersøgelse viser, at de praktiserende læger i Nordjyllands Amt i høj grad følger hidtil gældende anbefalinger vedrørende behandling af urinvejsinfektioner (11). Når pivmecillinam alligevel er blevet ordineret til omkring 10% af studiegruppen, kan det skyldes flere forskellige forhold. Den vigtigste er formentlig påvisning af en sulfonamidresistent bakterie ved urindyrkning, idet denne undersøgelse foretages i egen praksis i stort omfang. En undersøgelse i 1995 viste således, at 176 lægepraksis i Nordjyllands Amt på en enkelt måned udførte 2.117 resistensundersøgelser, og til sammenligning blev der i samme måned indløst ca. 3.000 recepter på et antibiotikum, hvis primære indikation er urinvejsinfektion (12). Som påpeget af Høiby et al (1, 3) er sulfonamidresistens et ret hyppigt fund hos E. coli, og hertil kommer, at man med de metoder, som anvendes i almen praksis, har tendens til at overestimere frekvensen af sulfonamidresistens (13, 14). Selv om de foretagne restriktioner af studiegruppen har haft til formål at gøre de to behandlingsgrupper sammenlignelige, kan vi dog ikke udelukke, at de kvinder, som blev behandlet med pivmecillinam, kan have haft en højere forekomst af komplicerede urinvejsinfektioner. Vi mener dog ikke, at denne bias har et omfang, som invaliderer undersøgelsens konklusion, og det forhold, at pivmecillinam i højere grad end for sulfonamid kan være valgt på grundlag af en resistensbestemmelse, skulle endda nedsætte risikoen for behandlingssvigt.

I en række lande blev sulfonamider forladt i 1960'erne til fordel for kombinationspræparater af sulfonamid og trimethoprim, perorale cefalosporiner og fluorquinoloner (6, 15). Udbredt anvendelse af disse antibiotika har ført til resistensudvikling (16-18). Stigende brug af pivmecillinam må også forventes at fremskynde resistensudviklingen, selv om der kun foreligger sporadiske data. To procent af E. coli var resistente over for mecillinam i en undersøgelse i fem europæiske lande af kvinder med ukompliceret urinvejsinfektion, med en spændvidde fra nul til 3% blandt centrene (19). Olafsson et al (20) fandt 10% af E. coli resistente over for mecillinam i en undersøgelse i Akureyri af 10-69-årige kvinder med ukompliceret urinvejsinfektion. Tretten procent af E. coli var resistente over for mecillinam i en nylig norsk undersøgelse af bakteriæmistammer (21). Samtidig har den ikke-konjugerede form, mecillinam, en nyttig plads i behandlingen af alvorlige systemiske infektioner forårsaget af betalaktamase-producerende enterobakterier (22).

Den foreliggende registerbaserede undersøgelse af kvinder i fertil alder har ikke vist væsentlig forskel på risikoen for svigt af behandling med henholdsvis sulfonamid og pivmecillinam. Selv om undersøgelsen ikke udelukker, at en sådan forskel eksisterer, er den næppe stor. Der bør gennemføres kontrollerede kliniske undersøgelser før en eventuel revision af de gældende anbefalinger vedrørende behandling af ukompliceret urinvejsinfektion.

Summary

Repeat antibiotic prescriptions among women aged 15-50 years treated with either sulphonamide or pivmecillinam.

Ugeskr Læger 2002; 164: 46-3.

Introduction: A sulphonamide is the antibiotic of first choice for the treatment of uncomplicated urinary tract infections in Denmark. However, this recommendation has been challenged.

Material and methods: The study comprised 9,224 women, aged 15 to 50 years, who were residents in the County of North Jutland, Denmark. During 1997-1998 they had handed in a prescription from a general practitioner for either sulphonamide or pivmecillinam, but no other prescriptions for antibiotics during the preceding six months. Any antibiotic prescription handed in within the ensuing 31-day period was recorded, with the exception of macrolides. The proportion of women with a repeat prescription was a proxy for therapeutic failure.

Results: Eight thousand two hundred and sixty-nine women (89.6%) had handed in a prescription for a sulphonamide and 955 (10.4%) a prescription for pivmecillinam. A total of 1,490 women (16.2%) handed in a repeat prescription, i.e. 16.0% (95% confidence limits [CI] 15.2-16.8%) of women treated with sulphonamide and 17.8% (95% CI 15.4-20.4%) of women treated with pivmecillinam. The relative risk of a repeat prescription was 1.11 (95% CI 0.95-1.31) for women with a primary prescription for pivmecillinam, as compared to women with a sulphonamide prescription. Women who had handed in a sulphonamide prescription for less than three defined daily doses had an increased risk of a repeat prescription.

Discussion: The proportion of women with a repeat prescription did not differ much between women treated with sulphonamide and those treated with pivmecillinam. Controlled clinical trials should be performed before revision of current Danish recommendations are considered.

Henrik C. Schønheyder, klinisk mikrobiologisk afdeling, Aalborg Sygehus afsnit Syd, DK-9000 Aalborg. E-mail: prof1@aas.nja.dk

Kontoret for Sygesikring, Nordjyllands Amt, takkes for at stille receptdata til rådighed. Klinisk epidemiologisk afdeling støttes af Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd (NASTRA bevillingsnummer 9700677) og af en bevilling fra Vestdansk Forskningsforum; klinisk mikrobiologisk afdeling modtager støtte til forskning fra Det Obelske Familiefond.

Antaget den 8. august 2001.

Aalborg Sygehus, klinisk mikrobiologisk afdeling og klinisk epidemiologisk afdeling,

Ringkjøbing Amt, den medicinske forskningsenhed, og

Århus Universitetshospital, klinisk epidemiologisk afdeling.

Litteratur