Infektioner med Staphylococcus aureus - klinik og behandling

Spektret af infektioner med Staphylococcus aureus strækker sig fra relativt banale, lokale hudinfektioner til svære, generaliserede tilstande. I Danmark er mere end 85% af alle S. aureus penicillinresistente, mens meticillinresistens findes hos under 1%. Isoxazolylpenicillinerne er derfor fortsat de vigtigste antibiotika og foretrækkes frem for cefalosporiner. For det meste anvendes dicloxacillin, der er mest penicillinasestabilt. Ved resistens over for β -laktam-antibiotika har diverse kombinationer med makrolidantibiotika, fusidin, aminoglykosider, fluorquinoloner og rifampicin en vis effekt, men oftest anvendes vancomycin. Flere nye stoffer, bl.a. oxazolidinoner (linezolid) og streptograminer (dalfopristin og quinopristin) med effekt på meticillinresistente stammer er på vej. Den antibiotiske behandling kan sjældent stå alene, men må kombineres med fjernelse af focus, hvor dette er muligt. I artiklen gennemgås klinik og behandling for en række almindeligt forekommende infektioner med S. aureus.

Staphylococcus aureus har været kendt som årsag til alvorlige infektioner i mere end 100 år. Ubehandlet er bakteriæmi med S. aureus forbundet med en mortalitet på mere end 80%. Selv efter behandling med antibiotika er infektion med S. aureus fortsat alvorlig. Hos patienter med S. aureus- endocarditis var mortaliteten 46% i Danmark i perioden 1982-1991 (1).

Primært var S. aureus følsom for penicillin. Fra begyndelsen af 1950'erne udviklede S. aureus imidlertid hurtigt resistens over for penicillin, og siden 1980'erne er set en stigning af meticillinresistens, men med store geografiske forskelle (2). I Danmark - og i det øvrige Norden - er resistensproblemet endnu lille, men på udenlandske hospitaler er meticillinresistente S. aureus (MRSA) mere reglen end undtagelsen, hvilket er årsagen til, at man på danske hospitaler screener patienter, der overflyttes fra udlandet, for MRSA. Meticillinresistente stammer af S. aureus er resistente over for samtlige penicillinasestabile penicilliner og cefalosporiner. Vancomycin har således mange steder været det eneste effektive antibiotikum over for S. aureus, men i Japan og USA er der fundet MRSA med nedsat følsomhed for vancomycin (3, 4). Inden for de seneste år er udviklet en række antibiotika, oxazolidinoner, streptograminer og fluorquinoloner, med virkning på β -laktam-resistente S. aureus. Det vil dog nok være naivt at tro, at fremkomsten af nye antibiotika vil give andet end et pusterum, førend bakterien på ny adapterer sig til nye vilkår og udvikler resistens.

Staphylococcus aureus-bærertilstand og hudinfektion

S. aureus kan findes på hud og slimhinder, men prædilektionsstedet er forreste næsebor. Bærerfrekvensen er betydelig højere hos børn, hos patienter med type 1-diabetes og atopisk dermatitis, hos intravenøse stofmisbrugere og hos patienter i kronisk dialyse. Hos sidstnævnte er bærerfrekvensen over 50% (7).

Der er overbevisende sammenhæng mellem næsebærertilstand og infektion med S. aureus fx i forbindelse med kirurgi og hos patienter i kronisk dialyse (8, 9). Problemerne med bærere af S. aureus som kilde til hospitalsinfektioner er for nylig gennemgået i Ugeskriftet (10). Universel antibiotikabehandling og lokalbehandling med desinfektionsmidler, som fx chlorhexidin, har kun ringe og forbigående effekt på bærertilstanden. Mupirocin (Bactroban), et antibiotikum til lokal anvendelse i næsen, har derimod vist sig at have en markant og længerevarende effekt på bærertilstanden. Det afgørende spørgsmål er imidlertid, om ophævelsen af bærertilstanden medfører færre infektioner hos de disponerede patienter, og her er erfaringerne fortsat begrænsede. Behandling med mupirocin bør pga. risiko for resistens reserveres udvalgte patientkategorier, og resistensbestemmelse for mupirocin bør foretages.

Hudinfektioner kan forårsages af S. aureus, og hovedprincipperne for behandling er beskrevet i Månedsskrift for Praktisk Lægegerning (11): Lette, lokaliserede infektioner behandles med vand og sæbe. Recidiverende furunkulose kan forsøges behandlet med mupirocin lokalt i næsen og samtidig elimination af stafylokokfoci hos patienten og i omgivelserne (12). Abscesser skal dræneres, og nekrotisk væv fjernes kirurgisk. Systemisk antibiotisk behandling er kun undtagelsesvis indiceret.

Fremmedlegemeassocierede infektioner

Tilstedeværelsen af et fremmedlegeme øger risikoen for infektion (13). En efterladt sutur i huden nedsætter det antal S. aureus, der er nødvendigt for at give hudinfektion med en faktor 10.000. Den hyppigst forekommende fremmedlegemeassocierede infektion er infektion omkring et intravenøst kateter, men brugen af fremmedlegemer i medicinske sammenhænge er stigende og omfatter i dag ud over intravaskulære katetre også eksterne pacemakere, karproteser, ledproteser, kunstige hjerteklapper, spinalvæskeshunter, epiduralkatetre, hæmo- og peritonealdialysekatetre, for blot at nævne nogle (14).

En række forhold, som fx adhæsionsfaktorer, biofilmdannelse, værtsreaktion, vævsskade og det anvendte materiales beskaffenhed, er afgørende for opståelsen af en fremmedlegemeinfektion.

De fleste fremmedlegemeassocierede infektioner forårsages af koagulase-negative stafylokokker. Feber og evt. malfunktion af katetret er ofte de eneste symptomer. S. au-reus forårsager op imod en fjerdedel af alle fremmedlegemeassocierede infektioner og giver ofte mere akutte infektioner med pusdannelse.

Forebyggelse af fremmedlegemeassocierede infektioner omfatter anlæggelse af fremmedlegemet under strengt aseptiske forhold, og for perkutane fremmedlegemer daglig inspektion af indstikssted og rensning med egnet desinfektionsmiddel ved forbindingsskift.

Behandlingen af de fremmedlegemeassocierede infektioner er nem, hvis fremmedlegemet kan fjernes, men resulterer hyppigt i recidiver, hvis fremmedlegemet lades in situ. Hvis fremmedlegemet er af vital betydning og ikke umiddelbart kan sk iftes, kan systemisk antibiotisk behandling med penicillinasestabilt penicillin eller vancomycin komme på tale.

Ortopædiske infektioner

Hæmatogene knogle- og ledinfektioner findes hyppigst i barnealderen, og frekvensen af posttraumatiske og postoperative infektioner stiger med alderen. Sekundære ledinfektioner med overgriben fra nærtliggende focus ses hos ældre hyppigst efter intraartikulære indgreb eller punkturer. Incidensen for infektion efter indsættelse af ledprotese er mellem 0,5 og 1% (15) og er for hoftealloplastikkernes vedkommende årsag til ca. 10% af alle revisioner (Dansk Hoftealloplastik Register, årsrapport 2000).

Eksperimentelle undersøgelser af patogenesen ved osteomyelitis tyder på, at der dannes trombelignende masser omkring focus i knoglevævet, der breder sig retrogradt i kargebetet og lukker for blodforsyningen til det inficerede område inden for 24 timer. Antibiotikumkoncentrationerne i sådanne tromber når kun op på ca. 25% af serumkoncentrationen. Behandlingen af ortopædiske infektioner er derfor primært kirurgisk og består i omhyggelig débridement med fjernelse af alt avitalt og inficeret væv. Inficerede ledproteser skal ofte fjernes, og realloplastik udføres i et eller to trin. Den kirurgiske behandling skal kombineres med et eller flere antibiotika afhængigt af de mikrobiologiske fund. Der skal derfor udtages relevant materiale til dyrkning. Helst bør der udtages fem vævsbiopsier fra selve det inficerede område (16). Da der sjældent er tale om meget akutte situationer, bør evt. påbegyndt antibiotikumbehandling seponeres 5-10 dage før en revision for at øge sandsynligheden for at påvise den inficerende mikroorganisme. Behandlingsvarigheden er oftest baseret på ren empiri. Tidligere tiders langvarige intravenøse behandling kan tilsyneladende afkortes, efterfulgt af peroral behandling. Normalisering af CRP er en god parameter for antibiotikaophør (17).

Ledinfektioner kræver akut behandling. I mange tilfælde kan simpel ledpunktur med efterfølgende skylning være tilstrækkeligt. Hvis der ikke ses bedring inden for et til to døgn, er kirurgisk intervention påkrævet. De fleste anvender i dag synovektomi ved artroskopi eller evt. åbent kirurgisk indgreb. Med moderne behandlingsprincipper er risikoen for udvikling af kronisk osteomyelitis faldet fra ca. 20% til under 5%.

Bakteriæmi

Hyppigheden af S. aureus- bakteriæmier er markant stigende over de sidste 30 år og er nu 1,18 per 1.000 hospitalsindlæggelser (egne ikke-publicerede data). Overgang af bakterier fra et primært focus til blodet afhænger af en række faktorer, såsom det primære focus (sted, størrelse), værtens immunologiske status, muligheder for at fjerne focus samt behandlingen i øvrigt.

Patienter, der udvikler bakteriæmi, har ofte risikofaktorer (18, 19). Et primærfocus påvises i mere end 90% af tilfældene, mens der hos ca. 10% af patienter med bakteriæmi kan påvises et sekundært focus. Hvis primærfocus kan saneres, er mortaliteten lavere, end hvis focus ikke kan saneres (20). Det er væsentligt at identificere et eventuelt sekundært focus hos patienterne, idet behandlingstiden i så fald skal være væsentlig længere, end hvis det alene drejer sig om behandling af et primærfocus. Patienter, der har erhvervet S. aureus- bakteriæmi uden for hospital, bør undersøges for osteomyelitis og endocarditis, specielt hvis der ikke kan påvises et primærfocus for bakteriæmien (21) (Tabel 1 ). Ekkokardiografi er indiceret, hvis bakteriæmien er uden kendt focus. Man må være opmærksom på, at hos op til 50% af patienter med S. aureus- endocarditis finder man ingen hjertemislyd (1, 22). Endocarditis i form af trikuspidalinfektion findes stort set kun hos i.v. misbrugere. Den antibiotiske behandling skal omfatte et penicillinasestabilt penicillin administreret intravenøst. I de sjældne situationer, hvor patienten er inficeret med MRSA eller er allergisk over for penicillin, anvendes sædvanligvis vancomycin. Hos patienter, hvor primærfocus er saneret, kan man nøjes med at behandle 10-14 dage. Hos patienter med ikke kendt eller ikke saneret primærfocus bør behandles længere afhængigt af det kliniske respons. Patienter med endocarditis behandles i mindst fire uger (22, 23).

Antibiotika med effekt på stafylokokker - herunder nye antibiotika

Til behandling af penicillinfølsomme S. aureus er almindeligt penicillin mere effektivt end penicillinasestabile penicilliner. Mod penicillinresistente stafylokokker foretrækkes isoxazolylpenicillinerne, som i eksperimentelle endocarditismodeller er cefalosporinerne overlegne (24). I Danmark anvendes for det meste dicloxacillin, der er mest penicillinasestabilt og findes i både parenteral og peroral form. Meticillin produceres ikke længere. Blandt cefalosporiner ses bedst effekt hos 1. og 2. generation, fx cefalotin og cefuroxim. De anvendes ved non-anafylaktisk penicillinallergi. Alle β -laktam-antibiotika (penicilliner, cefalosporiner og carbapenemer) afficeres af ændring i de penicillinbindende proteiner (PBP2a), der medfører meticillinresistens.

Makrolidantibiotika er pga. deres bakteriostatiske effekt kun anvendelige til mindre alvorlige infektioner og mest som valgmulighed til penicillinallergikere. Clindamycin har fundet en vis plads ved behandling af osteomyelitis pga. dets gode penetrationsevne til knoglevæv.

Fusidins rolle er stadig omdiskuteret; det er stærkt proteinbundet, hvorfor MIC-værdierne (MIC, minimum inhibitory concentration ) stiger i proteinholdigt miljø, og det udviser antagonisme mod penicilliner in vitro. Ikke desto mindre har kliniske, retrospektive undersøgelser vist gavnlig effekt ved spondylitis og meningitis (25, 26). Måske har det en fordel pga. sin intracellulære penetration.

Rifampicin er et uhyre aktivt antistafylokokmiddel, der let trænger intracellulært. Det medfører dog meget hurtigt resistensudvikling, hvorfor det bør gives i kombination, enten med dicloxacillin eller med fusidin. Herved modvirkes resistensudviklingen.

Aminoglykosiderne, fx gentamicin, har hurtig baktericid effekt, og da resistensforekomsten hos S. aureus i Danmark er lav, retfærdiggør det dets rolle i empirisk sepsisbehandling. Kombination af aminoglykosid med penicillin/meticillin har ikke vist fordele ved stafylokokendocarditis, hvorfor det højst anbefales i 3-4 dage ved denne tilstand (27).

Fluorquinoloner har hidtil haft begrænset plads som antistafylokokmidler. Ciprofloxacin giver hurtig og udtalt resistensudvikling specielt hos MRSA. De nye quinoloner har et udvidet grampositivt spektrum med betydelig lavere MIC-værdier til følge. Deres rolle i denne sammenhæng må afvente kliniske undersøgelser.

Glykopeptiderne, oftest vancomycin, er vigtige antibiotika mod MRSA, hvor de ofte er eneste mulighed. De er kun langsomt baktericide, og i sammenlignende kliniske undersøgelser med penicillingruppen har vancomycin vist dårligere effekt, hvorfor det ikke kan erstatte dicloxacillin som førstevalg (28).

Blandt nye stoffer er linezolid, der netop er markedsført i Danmark i år. Det tilhører en ny gruppe af antibiotika, oxazolidinonerne, der hæmmer proteinsyntesen i en tidligere fase end de hidtil kendte stoffer (29). Der er ingen krydsresistens med kendte antibiotika, og det vil formentlig spille en vigtig rolle ved infektioner med MRSA og vancomycinresistente enterokokker. Trods gode farmakologiske egenskaber (bl.a. giver peroral indtagelse lige så høje serumkoncentrationer som i.v. dosering) virker stoffe t dog bakteriostatisk. Streptogramingruppen har i udlandet i flere år været repræsenteret ved Synercid, en kombination af dalfopristin og quinopristin (30). Sammen virker de baktericidt over for stafylokokker; kliniske undersøgelser viser effekt på linje med vancomycin.

Doseringsprincipper - behandlingsvarighed

Den vigtigste farmakokinetiske parameter for effekt af β -laktam-antibiotika er tiden, antibiotikakoncentrationen ligger over MIC. Der er påvist signifikant højere mortalitet og recidivrate ved dosering med dicloxacillin tre gange dagligt eller mindre (26). Det kan også ud fra farmakokinetiske overvejelser beregnes, at dosis bør ligge på mindst 1 g fire gange dagligt. Dosis for penicillin-G bør være 2 mio. IU fire gange dagligt. Tid >MIC er også vigtigste parameter for glykopeptider, makrolider og linezolid. For antibiotika med koncentrationsafhængig drabseffekt (aminoglykosider, quinoloner) er topkoncentrationen vigtigst, helst over ti gange MIC-værdien. For gentamicin passer dette med en dosis på 3-4 mg/kg givet en gang dagligt.

Udvidet behandlingsvarighed er vigtig ved stafylokokinfektioner pga. bakteriernes udprægede tilbøjelighed til emboliske infektioner i væv med dårlig antibiotikapenetration. Undersøgelser har vist, at alvorlige stafylokokinfektioner bør behandles mindst to uger for at undgå recidiv (25). Først når endocarditis, osteomyelitis eller dybereliggende absces er udelukket, kan behandlingen ophøre efter 14 dage, ellers fortsættes i 4-6 uger. Ligeledes må det anses for en fejl at ophøre tidligt med behandlingen hos en ældre patient, der har stafylokokbakteriæmi og smerter i ryggen; spondylitis er nu hyppigste knoglelokalisation for stafylokokosteomyelitis, og antibiotisk behandling bør gives 8-12 uger (25).

Bente Gahrn-Hansen, klinisk mikrobiologisk afdeling, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.

Antaget den 11. januar 2002.

Odense Universitetshospital, klinisk mikrobiologisk afdeling og medicinsk afdeling C, infektionsmedicinsk afsnit,

Statens Serum Institut, mikrobiologisk udviklingsafdeling, og

Esbjerg Centralsygehus, ortopædkirurgisk afdeling.

1. Røder BL, Wandall DA, Frimodt-Møller N, Espersen F, Skinhøj P, Rosdahl VT. Clinical features of Staphylococcus aureus endocarditis. A 10 year experience in Denmark. Arch Intern Med 1999; 159: 462-9.
2. Voss A, Milatovich D, Wallrauch-Schwartz C, Rosdahl VT, Braveny I. Meticillin-resistant Staphylococcus aureus in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 50-5.
3. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, Yabuta K, Oguri T, Tenover FC. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135-6.
4. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, Cruz C, Lancaster MV, Robinson-Dunn B et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. N Engl J Med 1999; 340: 493-501.
5. Manders SM. Toxin-mediated streptococcal and staphylococcal disease. J Am Acad Dermatol 1998: 39: 383-98.
6. Ladhani S, Joannou CL, Lochrie DP, Evans RW, Poston SM. Clinical, microbial, and biochemical aspects of the exfoliative toxins causing staphylococcal scalded-skin syndrome. Clin Microbiol Rev 1999; 12: 224-42.
7. Zimakoff J, Pedersen FB, Bergen L, Baagø-Nielsen J, Daldorph B, Espersen F et al. Staphylococcus aureus carriage and infections among patients in four hemo- and peritonealdialysis centres in Denmark. J Hosp Infect 1996; 33: 289-300.
8. Kluytmans JA, Mouton JW, VandenBerg MF, Manders MJ, Maat AP, Wagenvoort JH et al. Reduction of surgical site infections in cardiothoracic surgery by elimination of nasal carriage of Staphylococcus aureus. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17: 780-5.
9. Piraino B. A review of S. aureus exit-site and tunnel infections in peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis 1990; 2: 89-95.
10. Kolmos HJJ. Bærere af Staphylococcus aureus som kilde til hospitalsinfektioner. Epidemiologiske og profylaktiske aspekter. Ugeskr Læger 1999; 161: 1580-4.
11. Espersen F. Staphylococcus aureus hudinfektioner. Månedsskr Prakt Lægegern 1993; 71: 661-8.
12. Zimakoff J, Rosdahl VT, Petersen W, Scheibel J. Recurrent staphylococcal furunculosis in families. Scand J Infect Dis 1988; 20: 403-5.
13. Elek SD, Conen PE. The virulence of Staphylococcus pyogenes for man: a study of the problem of wound infection. Br J Exp Pathol 1957; 38: 573-86.
14. Bisno AL, Waldvogel FA, eds. Infections associated with indwelling medical devices. Washington, D.C.: ASM Press, 1994: 1-398.
15. Espehaug B, Engesaeter LB, Vollset SE, Havelin LI, Langeland L. Antibiotic prophylaxis in total hip arthroplasty. Review of 10,905 primary cemented total hip replacements reported to the Norwegian arthroplasty register, 1987 to 1995. J Bone Joint Surg (Br) 1997; 79: 590-5.
16. Kamme C, Lindberg A. Aerobic and anaerobic bacteria in deep infections after total hip arthroplasty: differential diagnosis between infectious and non-infectious loosening. Clin Orthop 1981; 154: 210-7.
17. Houshian S, Zawadski AS, Riegels-Nielsen P. Duration of postoperative therapy following revision for infected knee and hip arthroplasties. Scand J Infect Dis 2000; 32: 685-8.
18. Espersen F. Identifying the patient at risk for Staphylococcus aureus bloodstream infections. J Chemother 1995; 7 (suppl 3): 11-7.
19. Jensen AG, Wachmann CW, Poulsen KB, Espersen F, Scheibel J, Skinhøj P et al. Risk factors for hospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Arch Intern Med 1999; 159: 1437-44.
20. Jensen AG, Wachmann CH, Espersen F, Scheibel J, Skinhøj P, Frimodt-Møller N. Treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteraemia: A prospective study of 278 cases. Arch Intern Med (i trykken).
21. Jensen AG, Espersen F, Skinhøj P, Rosdahl VT, Frimodt-Møller N. Increasing frequency of vertebral osteomyelitis following Staphylococcus aureus bacteremia in Denmark 1980-1990. J Infect 1997; 34: 113-8.
22. Espersen F, Frimodt-Møller N. Staphylococcus aureus endocarditis. A review of 119 cases. Arch Intern Med 1986; 146: 1118-21.
23. Røder BL, Wandall DA, Espersen F, Frimodt-Møller N, Skinhøj P, Rosdahl VT. A study of 47 Bacteremic Staphylococcus aureus endocarditis