Akademisk afhandling
The influence of lipopolysaccharide, insulin, glucose, and activated protein C in the sepsis pathogenesis and during acute inflammatory conditions - with focus on lymphocyte apoptosis
21. apr. 2008
2 min.
Afhandlingen udgår fra Anæstesiologisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus.
De septiske tilstande er forbundet med høj mortalitet og få behandlingsmuligheder. Intensivt insulinregime med lavt blodsukker og aktiveret protein C (APC) er to af de behandlingsmetoder, der har vist gavnlig effekt hos kritisk syge patienter. Vi har etableret en endotoksæmisk grisemodel, hvor det systemiske inflammatoriske respons på mange måder er analogt til det humane respons. Formålet med ph.d.-afhandlingen var at undersøge de immunmodulatoriske effekter af insulin, glukose og APC. I afhandlingen fokuseres der på lymfocytters apoptose, som spiller en vigtig rolle i sepsispatogenesen.
Første studie undersøgte APC's effekt på pro- og antiinflammatoriske cytokiner i akut endotoksæmiske grise. Vi fandt ikke nogen forskel i peak plasma -cytokin-koncentrationer, men så, at APC forsinkede enkelte cytokintoppe. Relevansen og konsekvensen af denne forsinkelse er uvist.
Andet studie undersøgte effekten af tilstande med højt insulinniveau sammen med normal glukosekoncentration ved hjælp af en såkaldt hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp (HEC). Da intensiv insulinterapi med lavt blodglukose har vist sig gavnligt for intensivpatienter, og lymfocytapoptose er foreslået som en af de negative faktorer i sepsispatogenesen, forsøgte vi at estimere involveringen af lymfocytters apoptose under akut LPS-induceret endotoksæmi. Vi fandt meget overraskende, at ikke blot medfører LPS-apoptose af miltens T- og B-lymfocytter, men at HEC yderligere forstærker denne apoptosegenerering.
I vores tredje forsøg undersøgte vi, hvorvidt den fundne lymfocytapoptose også kunne findes i det humane system, og hvorvidt lymfocytapoptosen fandtes uden for milten. Vi vurderede ligeledes, hvorledes forskellige LPS-typer påvirker de enkelte subtyper af lymfocytter. Vi fandt, at rough strain LPS (R-LPS) genererer apoptose i CD4+ og CD8+ T-celler, mens både smooth strain (S-) LPS og R-LPS synes at sænke apoptosen i B-celler.
Vi konkluderer dermed, at APC-, insulin- og glukose-niveauer alle påvirker immunsystemet under infektiøse tilstande. Derudover synes insulin-, glukose- og LPS-typer at påvirke lymfocytters apoptosegrad og kan være en medvirkende faktor til immunsuppresionen af patienter inficeret med gramnegative bakterier.