Insulinbehandling af voksne med type 1-diabetes

Ved type 1-diabetes destrueres betacellerne i pancreas i en autoimmun proces. Dette medfører reduktion og – hos hovedparten af patienterne – med tiden bortfald af insulinproduktionen. Herved opstår der en absolut insulinmangel, som klinisk kan manifestere sig som bl.a. ketoacidose, der ubehandlet er dødelig. I lighed med ved andre endokrinologiske mangeltilstande er der veletablerede muligheder for substitutionsbehandling, i dette tilfælde i form af insulin. Siden den første patient med type 1-diabetes i 1922 påbegyndte behandling med pancreasekstrakt [1, 2], har insulinbehandlingen gennemgået en markant udvikling. Således er forståelsen af fysiologisk insulinsekretion øget, og der er udviklet insulintyper, som er designet til at efterligne det normale sekretionsmønster. Mulighederne for monitorering af blodsukkeret er forbedret, og forståelsen af kostens indflydelse på blodsukkeret er øget. Hvor man tidligere forsøgte at få patienternes liv tilpasset insulinbehandlingen ved intensiv livsstilsintervention, tilstræber man i dag snarere at vælge den insulinbehandling, der bedst imødekommer patientens behov og ønskede livsstil [3, 4]. Den kliniske udfordring ved insulinbehandling af den enkelte patient er stadig at opnå bedst mulig blodsukkerkontrol med mindst mulig risiko for hypoglykæmi. Formålet med denne artikel er at gøre status over de foreliggende muligheder for insulinbehandling af type 1-diabetes.

DEN NORMALE INSULINSEKRETION

Den normale insulinsekretion er nøje reguleret af avancerede feedbacksystemer, primært styret af glukosekoncentrationen i blodet og glukoseoptagelsen fra tarmen. Således øges insulinsekretionen markant ved forhøjet blodsukkerniveau, mens den ophører ved et fald i blodsukkeret til lavt i normalområdet. Insulinsekretion kan deles op i to komponenter: 1) den basale sekretion, som sikrer en stabil insulinmængde døgnet rundt og tjener til at opretholde den basale glukosehæmostase og 2) den prandiale insulinsekretion, som sker som respons på glukoseoptagelse fra tarmen. Den basale insulinsekretion følger et døgnmønster med en stigning i de tidlige morgentimer, formentlig for at imødegå en øget væksthormon- og kortisolbetinget endogen glukoseproduktion (Dawnfænomenet) [5]. Den prandiale insulinsekretion, der kan opdeles i en hurtig og en mere prolongeret komponent, er afhængig af måltidets størrelse, arten af indtaget kulhydrat og måltidets sammensætning i øvrigt.

INSULINTYPER

Da de fleste patienter med type 1-diabetes ikke har nogen betydende egenproduktion af insulin, er det væsentligt, at substitutionsbehandlingen imiterer det naturlige sekretionsmønster, så man undgår hyper- og hypoglykæmiske glukoseudsving. Mulighederne for at opnå dette er øget betragteligt med udviklingen af en række insuliner med forskellige farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber. Fra den oprindelige behandling med pancreasekstrakt er udviklingen gået via okse- og svineinsulin til i dag at omfatte humant insulin og en række forskellige insulinanaloger (Tabel 1). Humant insulin findes i en hurtigtvirkende form med en virkningsvarighed efter subkutan indgift på 7-8 timer og bruges som måltidsinsulin og i en neutral protamin-Hagedorn (NPH) insulinform, der har en protraheret virkningsvarighed på 18-36 timer og bruges som basalinsulin. Det er en udbredt klinisk erfaring, at virkningen af humant måltidsinsulin hos nogle patienter indsætter for sent, opnår en for lille maksimalvirkning og varer for længe, hvilket medfører uacceptable postprandiale blodsukkerstigninger og sen hypoglykæmi. Dette er baggrunden for udviklingen af de hurtigtvirkende insulinanaloger (lispro, aspart og glulisin) [6], der har en hurtigere indsættende virkning end humant måltidsinsulin og en varighed på 2-5 timer. Omvendt er virkningen af NPH-insulin hos mange for kort, absorp-tionsvariationen for stor og maksimalvirkningen for
udtalt. Konsekvensen af dette kan, når insulinen tages ved sengetid, være vanskelighed ved at opnå god kontrol med morgenblodsukkeret og en risiko for natlig hypoglykæmi. Dette har ført til udviklingen af langtidsvirkende insulinanaloger (glargin, detemir og degludec), som har mindre maksimal, men til gengæld længere virkning og mere forudsigelig absorption (detemir, degludec) [7].

Insulinanalogerne er alle velundersøgt i treat to target-studier [8, 9] med glykeret hæmoglobin-niveau som primært endepunkt hos patienter med høj kom-plians og lav risiko for insulintilfælde. Det gennemgående resultat af disse studier er, at der kan være en fordel ved brug af insulinanaloger på forekomsten af – især natlige – insulinfølinger (symptomatiske hypoglykæmi-episoder, som patienten selv behandler). Der synes ikke at være nogen fordel mht. generel glykæmisk kontrol, hvilket er naturligt, da studierne som følge af krav fra Food and Drug Administration [10] og European Medicines Agency [11] er designet som non-inferiority-studier på dette endepunkt.

Effekten af insulinanaloger på risikoen for alvorlig hypoglykæmi (insulintilfælde, dvs. hypoglykæmiepisoder, der kræver hjælp fra andre) har ikke kunnet vurderes i enkeltundersøgelserne pga. utilstrækkelig statistisk styrke, som følge af at patienter, der var i højrisiko for at få insulintilfælde, har været udelukket fra studierne. Ved brug af detemir viser en metaanalyse dog en nedsat risiko for insulintilfælde [12].

Fælles for insulinanalogerne er, at deres potentiale indtil for nylig ikke er blevet undersøgt hos de patienter, som har det potentielt største udbytte af nærfysiologisk insulinbehandling, nemlig patienter med højrisiko for at få gentagne insulintilfælde. I det nyligt publicerede danske HypoAna-studie, der var et toårigt overkrydsningsstudie med patienter, der havde type 1-diabetes og tilbøjelighed til at få insulintilfælde (to eller flere om året), fandt man imidlertid en reduktion af forekomsten af insulintilfælde på 0,5 tilfælde pr. år (number needed to treat: to patienter i ét år) under behandling med insulinanaloger (aspart og detemir) sammenlignet med behandling med human insulin [13]. Den nedsatte forekomst af insulintilfælde under behandling med insulinanaloger var især tydelig om natten (Figur 1). Der er således ved type 1-diabetes evidens for, at insulinanaloger sammenlignet med human insulin fører til generelt reduceret risiko for især natlig hypoglykæmi og/eller bedre glykæmisk kontrol, og at den kliniske relevans heraf forstærkes mangefold hos patienter, som har tilbagevendende alvorlig hypogly-
kæmi.

HypoAna-studiet viste imidlertid også, at en fjerdedel af patienterne havde færre insulintilfælde ved behandling med humant insulin, hvilket understreger, at insulinbehandling til enhver tid skal individualiseres ud fra den enkelte patients behov. Selvom der er en generel gunstig virkning af analoginsulin, bør de humane insuliner forsøges, hvis der ikke kan opnås tilfredsstillende resultat [14, 15].

Ud over de nævnte insulintyper findes der blandingspræparater af hurtigt- og intermediærtvirkende/langtidsvirkende humant insulin eller analoginsulin, som næppe bidrager til at gøre behandlingen nærfysiologisk, men som har sin plads som en simplere behandling hos en lille andel af patienterne, der har type 1-diabetes og nedsat komplians [15].

Hovedparten af de danske patienter tager deres insulin ved hjælp af engangspenne. Der fås imidlertid også flergangspenne, bl.a. med hukommelsesfunktion, hvilket kan være en hjælp for nogle.

INSULINPUMPER

I Danmark behandles mindst halvdelen af de børn og unge og 1.000-1.500 af de 25.000 voksne, der har type 1-diabetes, med insulinpumpe [16]. I dag er det klinisk relevante spørgsmål ikke, om insulinpumpebehandling er bedre end behandling med multiple insulininjektioner (basal-bolus-behandling) hos patienter med type 1-diabetes, men om pumpebehandling yderligere kan forbedre den glykæmiske kontrol hos den enkelte patient, når den er suboptimal under behandling med multiple insulininjektioner. Der er evidens for, at det i mange tilfælde er muligt [17]. Insulinpumper giver mulighed for nærfysiologisk insulindosering. I insulinpumperne bruges der udelukkende hurtigtvirkende analoginsulin, som doseres med en kontinuerlig basalrate, der tilpasses patientens faktiske behov (herunder at undgå Dawnfænomenet), og en patientinitieret bolusdosering, som typisk bestemmes af en bolusalgoritme i pumpen ud fra målt blodsukker og oplysning om planlagt kulhydratindtag.

ANVENDELSE AF INSULIN

Lige så væsentlig som insulinpræparaternes farmakodynamiske egenskaber er for behandlingsresultatet, er patienternes anvendelse af insulinen. Denne afhænger af en lang række faktorer som f.eks. personlige resurser (herunder sygdomsforståelse og evne til at lære af egne erfaringer), prioriteringer (interesse for at beskæftige sig med sygdommen), generel livsstil (grad af regelmæssighed, egenomsorg m.m.) og økonomiske resurser (de nyeste insulinanaloger er selv med medicintilskud en del dyrere end humant insulin). Patienternes brug af insulin er herudover meget afhængig af den oplæring og uddannelse, som de har fået af diabetesbehandlerne i deres forløb, og formentlig også i nogen grad af information fra andre kilder f.eks. internet og debatfora.

Man kan skitsere fire niveauer for insulinsubstitu-
tionsbehandling efter kompleksitet (Tabel 2). Niveau 1 omfatter de simpleste regimer med én eller to faste doser af basalinsulin (eller et blandingspræparat), som sikrer overlevelse, men sjældent særlig god glykæmisk kontrol hos patienter med svære kompliansproblemer, f.eks. visse teenagere eller personer med svært nedsat egenomsorg af andre årsager, f.eks. ældre, plejekrævende patienter. Behandling på niveau 1 kræver ikke nødvendigvis intensiv selvmonitorering af blodsukkeret. På niveau 2 anvendes basal-bolus-behandling, dvs. basalinsulin en eller to gange dagligt og bolusinsulin til de tre hovedmåltider. Insulin tages i en fast dosering uden hensyntagen til kulhydratindtagelse eller blodsukkermålinger. Dette niveau foretrækkes af mange patienter med lang diabetesvarighed og regelmæssig livsførelse. Selvmonitorering anbefales på dette niveau, men mange opnår acceptabel glukosekontrol uden at selvmonitorere systematisk. Niveau 3 er basal-bolus-behandling med variabel dosering af bolusinsulin. Variationen baseres af mange på erfaring/empiri, men kan rationelt baseres på kulhydrattælling og systematisk selvmonitorering mhp. korrektionsdosering. Dette kræver oplæring i kulhydrattælling og estimering af egne kulhydratforhold og insulinfølsomhed. Behand-ling på niveau 3 giver patienten flere frihedsgrader i hverdagen og kan evt. understøttes teknologisk af en boluskalkulator, som er et avanceret blodsukkermåleapparat, som kan programmeres med patientens data vedr. kulhydratforhold og insulinfølsomhed og ud fra dette samt blodsukkerværdi og indtastet kulhydratmængde beregne behovet for bolusinsulin [18]. På niveau 3 anbefales som minimum tre daglige blodsukkermålinger, i hvert fald hvis der anvendes boluskalkula-
tion, og som måltidsinsulin anbefales hurtigtvirkende insulinanalog. Niveau 4 er regelret insulinpumpebehandling, som giver mulighed for den mest nærfysiologiske substitution. Tilbud om insulinpumpebehandling forudsætter hos voksne, at man ikke har kunnet opnå god glykæmisk kontrol på et lavere niveau. Her kræves god egenomsorg og forståelse af sukkersygen, og det anbefales som minimum at foretage fire daglige blodsukkermålinger [19] og evt. understøttende monitorering med en kontinuerlig glukosesensor [20].

Generelt bør den tværfaglige indsats stile mod at bevæge patienterne mod et højere niveau af glykæmisk behandling mhp. at opnå mest mulig fysiologisk insulinsubstitution og derved nedsætte risikoen for hypo-glykæmi og – i sidste instans – undgå eller udskyde forekomsten af diabetiske senfølger. Dette arbejde bør dog udføres under hensyntagen til patientens resurser og prioriteringer.

FREMTIDPERSPEKTIVER

I ventetiden på at stamcelleforskningen kommer så vidt, at fysiologisk styret endogen insulinsekretion kan genetableres hos mennesker med type 1-diabetes [21], vil ekstern tilførsel af insulin være nødvendig. Det ultimative mål her er etableringen af en kunstig pancreas [22], dvs. et system, der automatisk tilfører insulin styret af en algoritme, der er baseret på kontinuerlige vævs- og/eller blodsukkermålinger foretaget med pålideligt udstyr [23]. Udviklingen inden for insulinanaloger går mod ultrahurtigtvirkende måltidsinsuliner og basalinsuliner med endnu fladere virkningsprofil og flere døgns virkningsvarighed. Herudover arbejdes der på at udvikle strukturerede patientuddannelsesprogrammer med sigte på at opnå optimal brug af insulin og forebyggelse af hypoglykæmi, som stadig må anses som den væsentligste begrænsende faktor for at opnå god glykæmisk kontrol hos mange patienter.

Korrespondance: Ulrik Pedersen-Bjergaard.
E-mail: ulpebj@noh.regionh.dk

Antaget: 2. juni 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. september 2015

Interessekonflikter: