Intensiv multifaktoriel behandling og mortalitet ved type 2-diabetes - sekundærpublikation

Steno-2-studiet har tidligere vist markante reduktioner i forekomsten af såvel kardiovaskulær sygdom som mikrovaskulære komplikationer ved intensiv polyfarmakologisk behandling gennem otte år hos patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri. I denne langtidsopfølgning påvises det, at der ligeledes ses en absolut reduktion i død af enhver årsag på 20% samt død af kardiovaskulær årsag på 13%. Den tidligere viste risikoreduktion for kardiovaskulær sygdom var endnu mere udtalt efter 13 år, med større effekt jo tidligere start af intensiv behandling.

Steno-2-studiet har tidligere vist en 20% absolut risiko-reduktion i forekomsten af større kardiovaskulære hændelser over 7,8 år ved en intensiveret multifaktoriel intervention med stramme behandlingsmål hos patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri. Et relativt lavt antal dødstilfælde umuliggjorde imidlertid på dette tidspunkt en regelret sammenligning af effekten af denne form for intervention på mortalitet. På baggrund heraf blev denne opfølgning designet for at undersøge langtidseffekt (samlet 13,3 år) af den oprindelige intensive behandling på dødelighed. Som sekundært endepunkt blev det undersøgt, om risikoreduktionen for kardiovaskulær sygdom kunne bibeholdes uden for rammerne af en klinisk kontrolleret undersøgelse.

Metoder
Studiedesign

Der har tidligere været publiceret detaljeret information om Steno-2-studiet [1, 2]. I alt 160 patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri blev randomiseret til standard multifaktoriel behandling i henhold til gældende danske retningslinjer eller til intensiveret, målrettet polyfarmakologisk behandling med behandlingsmål, der allerede ved undersøgelsens start i 1992 var sammenlignelige med aktuelle retningslinjer fra American Diabetes Association med stram glukoseregulering og behandling med hæmmere af renin-angiotensin-systemet samt aspirin og lipidsænkende medicinsk behandling som primær forebyggelse.

Undersøgelsen forløb

Af de 160 patienter, der blev randomiseret i Steno-2-studiet, døde 27, og tre patienter (en patient i den intensive gruppe) ønskede at udtræde af undersøgelsen før endepunktsundersøgelserne og ophør af den formaliserede intervention i 2001.

Alle øvrige patienter gav accept til at fortsætte i en obser-vationel opfølgning. Alle patienter i begge behandlingsgrupper blev informeret om vigtigheden af den intensive polyfarmakologiske behandling, mens de behandlere, der herefter overtog behandlingen af patienterne, blev undervist i de nyeste danske retningslinjer for behandling af type 2-diabetes[3, 4].

Ved afslutningen af observationsperioden blev 84% af patienterne i den oprindeligt intensivt behandlede gruppe behandlet i diabetesambulatorier, mens tallet var 87% for den oprindeligt konventionelt behandlede gruppe.

Endepunkter

Det primære endepunkt i opfølgningsundersøgelsen var død uanset årsag, mens sekundære endepunkter dels var død af kardiovaskulær sygdom, dels et kombineret endepunkt bestående af kardiovaskulær død, ikkefatalt myokardieinfarkt, koronar bypassoperation, perkutan koronarintervention, ikkefatal apoplexia cerebri, iskæmisk amputation eller revaskularisering på grund af perifer aterosklerose. Alle endepunkter blev bedømt af en uvildig endepunktskomite uden viden om patientens randomisering. Tertiære endepunkter var udvikling af diabetisk nefropati eller udvikling eller progression af diabetisk retinopati eller neuropati som defineret tidligere [1].

Statistik

I protokollen for opfølgningsundersøgelsen var det specificeret, at sammenligning på det primære endepunkt ikke kunne foretages, før mindst 60 patienter var døde. Dette ville give en styrke på 0,75 for at detektere en 40% relativ risikoreduktion for dette endepunkt med en risiko for type 1-fejl på 0,05. I henhold til oplysninger, der løbende blev indhentet af Steno Diabetes Center, blev denne milepæl opnået i juni 2006, og endepunktsundersøgelserne fandt sted i perioden fra den 1. september til den 31. december 2006.

Alle endepunkter blev analyseret i henhold til intention- to-treat -princippet. Forløbskurver med tid til første hændelse for de primære og sekundære endepunkter blev baseret på Kaplan-Meier-analyse og sammenlignet med log-rank-test. Hazard ratio for den intensivt behandlede gruppe sammenlignet med den konventionelt behandlede gruppe blev udregnet ved en proportional hazards -model.

Resultater

Den gennemsnitlige opfølgningsperiode var 13,3 år (7,8 år i interventionsstudiet og 5,5 år i observationsstudiet). Som vist i Tabel 1 døde 24 (30%) patienter i interventionsgruppen og 40 patienter(50%) i den konventionelt behandlede gruppe, hvilket svarer til en absolut risiko-reduktion på 20% (p = 0,02 ved log-rank-test). Hazard ratio for den intensivt behandlede gruppe sammenlignet med den konventionelt behandlede gruppe var 0,54 (95% konfidensinterval (KI): 0,32-0,89; p = 0,02).

I alt ni dødsfald i den intensivt behandlede gruppe skyldtes kardiovaskulær sygdom, mens dette var tilfældet for 19 patienter i den konventionelt behandlede gruppe (p = 0,03). Hazard ratio var 0,43 (95% KI: 0,19-0,94; p = 0,04).

Samlet indtraf der 209 kardiovaskulære hændelser med 51 hændelser hos 25 patienter i den oprindeligt intensivt behandlede gruppe og 158 hændelser hos 48 patienter i den konventionelt behandlede gruppe (hazard ratio 0,41 (95% KI: 0,25-0,67; p < 0,0001)). Et Kaplan-Meier-plot viste, at kurverne i de to grupper fortsatte med at divergere over hele opfølgningsperioden (Figur 1 ).

Ved afslutningen af interventionsstudiet efter 7,8 år havde den intensivt behandlede gruppe en signifikant bedre risikoprofil for nøglevariable i den medicinske behandling af type 2-diabetes og et markant større forbrug af lægemidler. Figur 2 viser forløbskurver for udvalgte risikomarkører i den samlede observationstid. For alle indsnævredes og udviskedes den tidligere signifikante forskel mellem grupperne, primært grundet en bedret regulering i den tidligere konventionelt behandlede gruppe. På dette tidspunkt var det gennemsnitlige antal lægemidler brugt på grund af type 2-diabetes eller komplikationer hertil 5,5 i den tidligere intensivt behandlede gruppe og 5,7 i den tidligere konventionelt behandlede gruppe, p = 0,64.

Diskussion

Efter en gennemsnitlig opfølgningstid på 13,3 år var oprindelig intensiv multifaktoriel behandling forbundet med en 20% absolut risiko-reduktion for død, uanset årsag hos patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri sammenlignet med tidligere konventionel multifaktoriel behandling. Ligeledes blev der fundet en 13% absolut risiko-reduktion for død af kardiovaskulære årsager. Dødeligheden i den konventionelt behandlede gruppe var 50%, hvilket understreger den meget dårlige prognose for denne type patienter, såfremt de ikke behandles intensivt efter gældende retningslinjer [5].

Selv om de signifikante forskelle i risikoprofilen for kardiovaskulær sygdom mellem de to oprindelige behandlingsgrupper var forsvundet ved afslutningen af opfølgningsperioden (Figur 1), fortsatte Kaplan-Meier-kurverne for tid til første kardiovaskulære hændelse med at divergere. Designet af studiet gjorde det ikke muligt at angive det præcise tidspunkt, hvor risikoprofilen bedredes i den oprindeligt konventionelt behandlede gruppe. Da alle patienter imidlertid blev tilbudt intensiv behandling umiddelbart efter ophør af den formaliserede interventionsdel af undersøgelsen, formodes det, at dette skete relativt hurtigt herefter. Fra andre studier vides det, at effekten af medicinsk blodtrykssænkende behandling kan aflæses i en reduktion af kardiovaskulære hændelser allerede efter måneders behandling, mens effekten af medicinsk lipidsænkende behandling indtræder i løbet af 1-2 år. Effekten af blodglukosesænkende behandling indtræder endnu senere. En sandsynlig forklaring på den fortsatte divergens er derfor effekten af en tidlig intervention i forhold til en senere påbegyndelse af intensiv medicinsk behandling snarere end en simpel tidsforskydning af Kaplan-Meier-kurverne.

Trods overbevisende evidens for behandlingseffekten hos patienter med type 2-diabetes har publicerede undersøgelser vist en meget ringe grad af implementering af rekommanderede retningslinjer. I oversigten fra National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), USA i perioden 1999-2000 opnåede således kun 37% af patienterne med type 2-diabetes målet for glykeret hæmoglobin på mindre end 7,0%, 36% opnåede et systolisk blodtryk på mindre end 130 mmHg, og 52% opnåede et totalkolesterolniveau på mindre end 5,2 mmol/l [6]. Kun 7% af patienterne opnåede alle tre mål. Kun andelen af patienter med et rekommanderet kolesterolniveau var steget i forhold til NHANES III fra 1988-1994. Selv hos patienter med erkendt iskæmisk kardiovaskulær sygdom og type 2-diabetes blev kun 11% behandlet efter rekommandationer med lægemidler i form af angiotensinkonverterende enzym-hæmmere, statiner og β -blokkere [7].

Steno-2-studiet viser, at effekten af en intensiv polyfarmakologisk behandling af patienter med type 2-diabetes og mikroalbumuri som rekommanderet i danske retningslinjer er veldokumenteret på kliniske endepunkter som død, kardiovaskulær sygdom og mikrovaskulære komplikationer. Da effekten af behandlingen synes at være større, jo hurtigere den påbegyndes, bør behandlingsindsatsen over for risikopatienter øges markant.

Peter Haulund Gæde, Steno Diabetes Center, DK-2820 Gentofte. E-mail: peter.gaede@dadlnet.dk

Antaget: 4. februar 2008

Interessekonflikter: Ingen

This article is based on a study first reported in the New England Journal of Me-dicine 2008;358:580-91.