Interval mellem operation for ovariecancer og kemoterapi - sekundærpublikation

Der anvendes mange resurser på behandlingen af kvinder med epitelial ovariecancer (EOC) såvel operativt som medicinsk. Der findes ingen evidens i litteraturen for det optimale tidsinterval (TI) mellem kirurgi og påbegyndelse af kemoterapi, men i eksperimentelle studier synes intervallet at være af stor betydning. I kræftpakkerne rekommanderes et TI på to uger, men det vides ikke, om dette er et optimalt tidspunkt i relation til prognosen.

Epitelial ovariecancer (EOC) er den mest letale gynækologiske cancer med en dårlig prognose og en femårs overlevelse på omkring 50% for alle stadier (Figur 1 ). Der investeres mange resurser på behandlingen af disse patienter, der nu er skemalagt i pakkeforløb. Der er i Danmark sket en centralisering af behandlingen på de fem gynækologisk-onkologiske centre, og de kirurgiske procedurer er under stadig udvikling i retning af mere avanceret og ekstensiv kirurgi. Patienterne tilbydes kemoterapi, og ved recidiv behandles på ny.

Kan den lave overlevelse skyldes, at vi rent faktisk ikke ved, hvor langt tidsintervallet (TI) bør være fra operation til påbegyndt medicinsk behandling?

Metode og resultater

En litteratursøgning for perioden 1990-2009 blev udført i internetdatabasen PubMed med medical subject headings -termerne: ovarian cancer, chemotherapy, surgery, prognosis and survival . Ved hjælp af denne søgning fandtes kun syv publikationer om den prognostiske betydning af TI. De syv publikationer er sammenfattet i Tabel 1 .

Et followupstudie af Sorbe [1] inkluderede 1.200 patienter, som befandt sig i International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)-stadie I til IV. Behandlingen med kemoterapi bestod af enten carboplatin eller cisplatin som kombinationsterapi med doxorubicin eller cyklofosfamid. Information om patienterne blev hentet fra en database med patienter, der var behandlet for ovariecancer i perioden 1975-1993. Der blev påvist en bedre overlevelse for de patienter, som fik kemoterapi 26-75 dage efter operation i forhold til de patienter, som modtog kemoterapi 0-25 dage efter operation. TI havde ingen signifikant betydning for ovariecancer i et tidligt stadie, men de statistiske analyser omfattede alene tumorstadie, histologi, tumorgradering og mængden af residualt tumorvæv.

Flynn et al [2] inkluderede 472 patienter, som modtog kemoterapi med carboplatin og/eller cisplatin. Tumorstadie var mellem FIGO-stadie I og IV. Den multivariable analyse tog hensyn til prognostiske faktorer som FIGO-stadie, mængden af residualt tumorvæv, almentilstand og TI. Der blev ikke påvist nogen forskel i overlevelsen, hvad enten patienterne modtog kemoterapi inden for eller efter 22 dage.

Et norsk studie [3] bestod af 349 patienter med ovariecancer i FIGO-stadie IIC-IV. Gruppen af patienter uden resttumorvæv og med TI af mere end seks ugers varighed havde en dårligere overlevelse end patienter med TI af mindre end seks ugers varighed, men forskellen var ikke signifikant. Patienter med TI mindre end seks uger var yngre og havde en bedre almentilstand end patienter, som påbegyndte kemoterapi efter seks uger. Gadduci et al [4] fandt i et retrospektivt studie med 313 patienter, som fik taxane- og platinumbaseret kemoterapi, at TI ikke havde signifikant betydning.

Rosa et al [5] inkluderede 394 patienter med ovariecancer i FIGO-stadie III. 37% fik kemoterapi med carboplatin som enkeltstofbehandling, mens 63% modtog platinbaseret kemoterapi. Den multivariable analyse viste ingen forskel i overlevelse, hvad enten patienterne påbegyndte kemoterapi inden for eller efter fire uger.

Aletti et al [6] undersøgte 218 patienter, som enten befandt sig i FIGO-stadie IIIC eller IV, hvoraf 206 patienter modtog postoperativ kemoterapi med platin i kombination med enten paclitaxel eller cyklofosfamid. Resultaterne viste ingen forskel i overlevelsen, hvad enten patienterne fik kemoterapi inden for 17 dage, mellem 18 og 33 dage, eller efter 34 dage.

I en nylig publikation af Wright et al [7] undersøgtes forholdet mellem overlevelse og TI fra debulking til påbegyndelse af kemoterapi, samt varigheden af kemoterapi. Patienterne var mere end 65 år gamle med stadie-III/IV EOC og forsinket påbegyndelse og tidlig afslutning af kemoterapi var almindeligt og associeret med en signifikant øget mortalitet. Påbegyndelse af postoperativ kemoterapi inden for fire uger var ikke fordelagtig for overlevelsen.

Diskussion

Mængden af litteratur om dette emne er overraskende begrænset. Publikationerne inkluderede patienter, som blev behandlet gennem forskellige tidsperioder og med forskellige kemoterapiregimer. Endvidere er definitionen af optimal debulking forskellig publikationerne imellem. I enkelte publikationer inkluderedes patienter i alle stadier af EOC, mens man i andre undersøgte patienter med fremskreden EOC. Studierne var metodologisk forskellige, og der eksisterer ikke en metode til at opgøre mængden af resttumor.

Den dominerende antagelse er, at TI for EOC ikke har nogen prognostisk betydning. Eftersom mængden af litteratur om emnet er sparsom, og de forskellige publikationer er vidt forskellige, er det rimeligt at betvivle denne antagelse.

Desværre inkluderede få publikationer almentilstanden præ- eller postoperativt, idet en god almentilstand indikerer en god helbredstilstand, som ikke er ledsaget af andre konkurrerende kroniske sygdomme. Treoghalvtreds procent af patienterne i studiet af Sorbe [1] døde af ovariecancer, mens 10% døde af andre sygdomme. Denne information bør der tages hensyn til i bestemmelsen af den samlede overlevelse. Uheldigvis blev vigtige prognostiske faktorer som alder, udvikling af ascites, varigheden af operationen og eventuelle postoperative komplikationer ikke inkluderet i analyserne. Dette var en generel mangel i de fleste publikationer.

Flynn et al [2] inkluderede både patienter, der blev behandlet med monoterapi og med kemoterapi i kombinationsterapi, men angav ikke årsagen til at inkludere forskellige kemoterapiregimer. Som en konsekvens heraf var der ingen information om betydningen af TI for behandlingsregimerne. Paulsen et al [3] fandt frem til en bedre overlevelse for de patienter, hvis postoperative kemoterapi blev påbegyndt inden fo r seks uger, end hos patienter uden resttumor som modtog kemoterapi efter seks uger. Patienter i dette studie, som havde en svækket almentilstand, havde en dårligere samlet overlevelse end patienter med en god almentilstand.

Gadduci et al [4] angav, at patienter med en resttumor på mindre end 1 cm og patienter, som modtog kemoterapi efter 21-31 dage, havde en bedre samlet overlevelse end patienter med en resttumor mindre end 1 cm og påbegyndelse af kemoterapi inden for 21 dage. Dette giver et indtryk af, at tidlig påbegyndelse af kemoterapi må føre til en nedsat samlet overlevelse. Almentilstanden blev ikke vurderet som en prognostisk faktor. Gruppen af patienter, som modtog tidlig kemoterapi, omfattede en stor andel af patienter med ovariecancer i FIGO-stadie IV, hvilket i sig selv forårsagede en nedsat samlet overlevelse. I studierne fik nogle patienter monoterapi, mens andre fik kemoterapi som kombinationsterapi og med forskellige cytostatika. I studierne er der ingen forklaring på denne forskel, men en mulig forklaring kan være, at nogle patienter tålte kemoterapien dårligt på grund af en nedsat almentilstand og høj alder. Der er ingen guldstandard, i hvilken man anbefaler det optimale tidsinterval mellem operation og postoperativ kemoterapi. Den bedste tilgængelige vejledning er fra Wright et al [7], som antager, at det optimale tidsinterval er fra fire til seks uger.

Eksperimentelle studier på mus [8-10] har vist, at der er grund til at tage TI i betragtning med hensyn til prognosen. Hvis det er rimeligt at relatere resultaterne fra disse eksperimenter til behandling af ovariecancer hos mennesker, må det indikere, at postoperativ kemoterapi skal påbegyndes tidligere. Resultater fra to af disse studier [8, 9] med et mammaadenokarcinom viste, at fjernelse af en primær tumor forårsagede vækstacceleration i de resterende tumorceller, hvilket kunne være undgået ved at påbegynde kemoterapi tidligt. Et forsøg af Fisher et al [8] viste, at kemoterapi, der blev iværksat på operationsdagen og på tredje dag efter operationen, forbedrede overlevelsen i forhold til når kemoterapi blev påbegyndt syv dage efter operationen. Mortaliteten i de første fire uger efter påbegyndelsen af kemoterapi var betydeligt lavere, når kemoterapi blev indgivet før eller umiddelbart efter fjernelsen af den primære tumor. Den samlede overlevelse faldt, efterhånden som tidsintervallet mellem fjernelsen af den primære tumor og påbegyndelse af postoperativ kemoterapi blev længere. Gunduz et al [9] påviste en accelereret vækst i de resterende tumorceller en uge efter operationen. Denne vækst var mere udtalt, end hvis den primære tumor ikke var blevet fjernet. Endvidere påviste Schiffenbauer et al [10] en sammenhæng mellem induktion af angiogenese og vækst af ovariecancerceller efter ovariektomi. Efter implantation af humane ovarietumorer i mus kunne der ses en betydelig progression i væksten af disse celler efter ovariektomi. Schiffenbauer et al [10] angav, at induktion af tumorangiogenese efter ovariektomi ikke forekommer generelt for alle processer med karvækst, men at det er et unikt træk ved ovariecancer.

Konklusion

Der er i litteraturen ingen evidens for, hvornår kemoterapi bør påbegyndes efter operation for EOC. Vi har en fornemmelse af, at det optimale TI er i størrelsesordenen fire til seks uger, men dette er kun påvist for kvinder med en alder på > 65 år. Det TI, der rekommanderes i kræftpakkerne, er der ingen evidens for.

Vi anbefaler derfor, at der tages forskningsmæssige initiativer med henblik på at opnå den fornødne evidens.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Jan Blaaakær , Skæring Egager 20, DK-8250 Egå. E-mail: jab@dadlnet.dk

Antaget: 21. april 2009

Interessekonflikter: Ingen

This article is based on a study first reported in Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88:373-7.