Intervention med clarithromycin hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom: CLARICOR-forsøget - sekundærpublikation

Antibiotika kan muligvis reducere kardiovaskulær morbiditet. I CLARICOR-forsøget blev 4.372 patienter med stabil koronar hjertesygdom randomiseret til 14 dages behandling med clarithromycin 500 mg (n= 2.172) eller placebo (n= 2.200) dagligt. Efter 2,6 år fandtes signifikant øget kardiovaskulær dødelighed i clarithromycingruppen. Der er behov for studier til vurdering af sikkerheden ved clarithromycin. Der er ikke på nuværende tidspunkt viden, som støtter, at antibiotika har en beskyttende virkning hos patienter med arterosklerotisk hjertesygdom.

I flere undersøgelser har man påvist en positiv association mellem Chlamydia pneumoniae -antistoffer og forekomsten af kardiovaskulære komplikationer [1, 2]. Chlamydia pneumoniae er blevet påvist i aterosklerotisk væv. I to mindre randomiserede placebokontrollerede forsøg, der inkluderede patienter med akut iskæmisk syndrom, påvistes en signifikant lavere kardiovaskulær morbiditet hos patienter randomiseret til makrolidantibiotikum. På baggrund af ovenstående observationer gennemførte vi et forsøg med clarithromycin for at teste hypotesen: Kan behandling med et makrolid reducere forekomsten af kardiovaskulære hændelser hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom [1, 2]?

Patienter og metoder

Personer, som i årerne 1991-1999 var udskrevet fra hospitaler i Storkøbenhavn med diagnoserne akut myokardieinfarkt (AMI) og/eller angina pectoris (ICD kode 209-219), udgjorde den potentielle studiepopulation. Alle personer i alderen 18-85 år, der havde ovennævnte diagnoser, og som var i live i august 1999, blev per brev inviteret til at deltage i CLARICOR-undersøgelsen.

På de fem kardiologiske afdelinger i H:S blev der oprettet en klinik bemandet med en læge og en sygeplejerske. Ved patienternes fremmøde i klinikken blev demografiske variable og in- og eksklusionskriterier registreret elektronisk. Inklusionskriterier var verificeret koronar hjertesygdom. Eksklusionskriterier var: AMI eller ustabil angina pectoris inden for de seneste tre måneder, koronar bypass eller perkutan transluminal koronar angioplastik inden for de seneste seks måneder, svær hjerteinsufficiens (NYHA-klassifikation IV), malign sygdom, intolerans over for makrolider eller behandling med methylxantiner, carbamazepin, cisaprid, astemizol, terfenadien eller kumarinderivater.

De inkluderede patienter blev centralt randomiseret til enten 14 dages behandling med clarithromycin (Klacid Uno, Abbott, UK) 500 mg dagligt eller matchende placebo. Til registrering af tabletindtagelse og eventuelle bivirkninger fik alle randomiserede patienter et dataark, som skulle returneres ved ophørt tabletindtagelse [1]. Forsøget gennemførtes med blinding i alle led.

Effektmål

Det primære effektmål var sammensat af total mortalitet, ikke fatalt AMI eller ustabil angina pectoris; det sekundære effektmål var sammensat af kardiovaskulær død, ikkefatalt AMI eller ustabil angina pectoris; det tertiære effektmål var sammensat af kardiovaskulær død, ikkefatalt AMI, ustabil angina pectoris, ikkefatal cerebrovaskulær sygdom eller ikkefatal perifer arteriel sygdom [2].

Identifikation og validering af effektmål

Hospitalsindlæggelser og dødsfald blev i opfølgningsperioden registreret via Landspatientregistret og Det Centrale Personregister. For hver registreret indlæggelse/hvert registreret dødsfald blev der rekvireret kopi af journal og dødsattest. Kopi af disse blev forelagt to af Begivenhedskomiteens tre medlemmer mhp. endelig diagnose [2]. Komitemedlemmerne var blindet for intervention og eventuelle bivirkninger under denne.

Statistik

Hazard ratio og 95% konfidensinterval (KI) var baseret på Cox' regressionsmodel. Som kovariater i denne model indgik køn, alder og forekomsten af tidligere AMI. Alle test var tosidige og baseret på intention-to-treat -princippet. En p< 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant.

Resultater

I alt 4.372 patienter blev randomiseret: 2.172 til clarithromycin og 2.200 til placebo. Fraset en mindre forskel i rygevaner fandtes der ingen betydende forskelle mellem de to grupper, hvad angår variable på indgangstidspunktet. Opfølgningstiden var 960 dage (spændvidde 900-1.070).

Incidensen af det primære, det sekundære og det tertiære effektmål var generelt højere i clarithromycingruppen end i placebogruppen. Forskellen var signifikant for det tertiære effektmål (Tabel 1 ). Patienter i clarithromycingruppen havde en signifikant øget dødelighed sammenlignet med de placebobehandlede patienter betinget af en signifikant øget kardiovaskulær dødelighed (Tabel 2 ). Rygevaner kunne ikke forklare denne forskel.

Diskussion

CLARICOR-forsøget viste ingen beskyttende effekt af to ugers behandling med clarithromycin hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom. Tværtimod observerede vi en signifikant øget kardiovaskulær dødelighed hos patienter behandlet med clarithromycin. Dette fund er overraskende og kan ikke umiddelbart forklares. Clarithromycin kan medføre forlænget QT-interval, torsades de pointes -takykardi og dermed pludselig død. Imidlertid var der ingen forskel i dødeligheden inden for den første måned efter behandlingens start, hvor fire patienter i hver gruppe døde. Derfor kan arytmi næppe forklare den øgede dødelighed i clarithromycingruppen.

Der foreligger to mindre forsøg med clarithromycinadministration til patienter med iskæmisk hjertesygdom [3, 4]. I begge forsøg fandtes dødeligheden at være insignifikant øget. Pooles resultaterne af disse forsøg med aktuelle resultater fra CLARICOR-forsøget, fandtes en signifikant øget mortalitet hos de patienter, som blev randomiseret til clarithromycin (odds-ratio: 1,28, 95% KI: 1,05-1,57) [2].

Der foreligger flere randomiserede kliniske forsøg vedrørende andre antibiotikas effekt på kardiovaskulære hændelser hos patienter med iskæmisk hjertesygdom. En metaanalyse af alle disse forsøg viste ingen signifikant effekt af antibiotika hos patienter med iskæmisk hjertesygdom [5]. Flere af forsøgene var imidlertid kortvarige. Pooles data fra de forsøg, som har en opfølgningstid på mere end to år, fandtes en signifikant øget dødelighed hos de patienter, som blev behandlet med makrolidantibiotika (odds-ratio: 1,20, 95% KI: 1,04-1,39) [2]. Der synes at være behov for yderligere undersøgelser af langtidseffekten af antibiotisk behandling hos patienter med iskæmisk hjertesygdom.

Konkl usion

Hos patienter, der havde stabil iskæmisk hjertesygdom og blev behandlet med clarithromycin, fandtes en øget kardiovaskulær dødelighed.

Intervention med makrolider forbedrer ikke prognosen hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom.

Christian Gluud, Copenhagen Trial Unit (CTU), Center for Klinisk Interventionsforskning, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.
E-mail: cgluud@ctu.rh.dk

Antaget: 7. november 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

*) Bispebjerg Hospital, Kardiologisk Klinik Y,

Amager Hospital, Kardiologisk Klinik,

Hvidovre Hospital, Kardiologisk Klinik,

Rigshospitalet, Hjertecentret, Medicinsk Afdeling B,

Frederiksberg Hospital, Kardiologisk Klinik E,

Københavns Universitet, Biostatistisk Afdeling,

Odense Universitetshospital, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling,

Statens Serum Institut,

Herlev Hospital, Kardiologisk Klinik S,

Copenhagen Trial Unit (CTU),

Kommunehospitalet, Institut for Sygdomsforebyggelse, og

Rigshospitalet, Center for Klinisk Interventionsforskning

This article is based on a study first reported in the BMJ 2006;332:22-27.

Taksigelser: En varm tak rettes til de deltagende patienter, støttende fonde og medarbejderne i CLARICOR-Gruppen.

Hovedfinansieringskilder: Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, Apotekerfonden af 1991, Hjerteforeningen, og Copenhagen Trial Unit (CTU), Center for Klinisk Interventionsforskning, Hovedstadens Sygehusfællesskab.