Juvenil idiopatisk arthritis

Den nye klassifikation af sygdomsbegrebet juvenil idiopatisk arthritis præsenteres. Kliniske karakteristika inddeler juvenil idiopatisk arthritis i forskellige subtyper: systemisk, oligoartikulær (persisterende og udvidet type), polyartikulær (reumafaktor [RF]-positiv og -negativ type), enthesitisrelateret arthritis og psoriasisarthritis. Ud over kliniske forskelle kunne genetiske og biokemiske forskelle imellem ovennævnte subtyper tyde på, at der kan være tale om forskellige sygdomme. Komplikationer i form af uveitis, kæbeledsaffektion og vækstforstyrrelser beskrives. Behandlingen skal tilrettelægges individuelt ud fra alder, subtype og sygdommens sværhedsgrad og er et teamarbejde, der medinddrager en række forskellige specialer. I kontrollerede studier har man vist, at methotrexat og salazopyrin er effektive. Nye immunmodulerende præparater bl.a. etanercept, som hæmmer TNF α -virkningen, har vist lovende effekt hos patienter med svær polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis refraktær for methotrexatbehandlingen.

Juvenil idiopatisk arthritis (JIA) er en af de hyppigste kroniske lidelser med debut i barnealderen. Sygdommen rummer flere undertyper med forskellig genetisk disposition, klinik, behandling og prognose. Gennem tiderne har inddelingen af arthritis hos børn givet anledning til en del diskussion. Således har der været anvendt varierende klassifikation verden over, hvilket har gjort det vanskeligt at sammenligne behandlingsresultater. Den seneste klassifikation, der opdeler JIA i syv subtyper (Fig. 1 ), er udarbejdet af the Pediatric Standing Committee of the International League of Associations for Rheumatology (ILAR) i Durban i 1997 (1) og er nu ved at få fodfæste, men har også vist sine begrænsninger (2).

Epidemiologi

Incidensraten har været angivet forskelligt dels afhængig af klassifikationskriterier, dels af epidemiologisk metode. Incidensraten har ligget på 8,4/100.000 per år i et amerikansk studie (3), og 10-23/100.000 per år i nordiske studier (4, 5). Prævalensraten er angivet til 65-133/100.000 under 16 år. Kønsratioen afhænger af subtype.

Genetisk disposition

Vævstypestudier har vist forskellig genetisk disposition afhængig af subtype (6) og (Tabel 1 ). Oligoartikulær JIA er associeret med mindst tre forskellige områder af human leukocytantigen (HLA)-systemet: klasse I-antigenet A2, DR5 og DR8 i DR/DQ-regionen og DPB1*0201 i DP-regionen. DR8 viser stærkest association med en relativ risiko på 4-12 for den oligoartikulære type (25-50% har DR8). DR5 og DR11 har vist association til den antinukleær antistof (ANA)-positive oligoartikulære type, der udvikler uveitis. Blandt børn med den RF-positive form ses en tæt association til DR4 svarende til den voksne reumatoide arthritis. Ved enthesitisrelateret arthritis ses hyppig forekomst af HLA-B27 (op mod 50%).

Klinik

Ved JIA skal arthritis have været til stede i mindst seks uger, og andre årsager til arthritis skal være udelukket. Ved arthritis forstås enten ledhævelse eller mindst to af følgende fund (bevægeindskrænkning, bevægesmerter eller varme i leddene).

Systemisk type defineres som arthritis ledsaget eller forudgået af daglig feber i mindst 14 dage og ledsaget af et eller flere af følgende: flygtigt erytematøst eksantem, generaliseret lymfeglandelsvulst, hepato- eller splenomegali og serositis. Feberen er typisk »savtakket« med et toppunkt (>39°C) én gang daglig. Almentilstanden er påvirket med artralgi, myalgi, stivhed, og svedtendens. Udslættet er makulært, laksefarvet og ses hyppigt på truncus, intertriginøse områder og proksimalt på ekstremiteter, sjældent perifert og i ansigtet. Köbners fænomen forekommer hyppigt. Arthritis behøver ikke at være til stede fra starten, idet omkring 75% udvikler arthritis 3-12 måneder efter debut. Knap halvdelen udvikler et langvarigt arthritisforløb, da ofte polyartikulært. Hepato- og splenomegali samt generaliseret lymfeglandelsvulst optræder relativt hyppigt. Forhøjede levertransaminaser ses forbigående. Pericarditis (ofte asymptomatisk) optræder hyppigere end pleuritis. Laboratorieanalyser viser som regel udtalt hypersedimentatio, anæmi, leukocytose (relativ granulocytose) og trombocytose. Akutte fasereaktanter er forhøjede. ANA og reumafaktor er oftest negative. Persisterende, systemiske symptomer, vedvarende behov for kortikosteroider og udtalt trombocytose (>600 x 109 /l) er prædiktive faktorer for et svært polyartikulært forløb med tidlige røntgenologiske forandringer og med en dårlig funktionsstatus (7).

Oligoartikulær arthritis defineres som arthritis i 1-4 led i de første seks måneder. Efter seks måneder opdeles i enten persisterende type (fortsat 1-4 aktive led) eller udvidet (extended) oligoartikulær type (kumulativt afficeres >4 led). Den oligoartikulære type debuterer hyppigst i småbarnealderen. Piger rammes hyppigst (4:1). Større led afficeres hyppigst, og initialt vil knæene være afficerede hos omkring halvdelen (8). Godt halvdelen vil på diagnosetidspunktet kun have ét led afficeret. Smerter optræder hyppigt i starten, men behøver ikke altid at være til stede. Morgenstivhed er hyppigt forekommende, ligesom træthed, irritabilitet og nedsat udholdenhed. Laboratorieanalyser viser ofte kun beskeden til moderat påvirkning af akut-fasereaktanter. ANA er positiv hos 60-70%, hvorimod RF næsten aldrig er forhøjet. Der er en betydelig risiko for uveitis (20-30%).

Polyarthritis defineres som arthritis i fem led eller flere i løbet af de første seks sygdomsmåneder. Denne opdeles i den RF-negative og den RF-positive form. Den RF-negative form debuterer ofte i småbarnealderen. Som regel ses et symmetrisk ledengagement af knæ-, hånd- og fodled. De små led i tæer og fingre er også tit angrebet. ANA er positiv hos ca. 30%. Den RF-positive form debuterer senere (>8 år). Forløbet er her meget lig reumatoid arthritis hos voksne med symmetrisk affektion af håndled og metakarpofalangeale (MCP) led og med hastig udvikling i røntgenologisk påviste, erosive forandringer. Ved den polyartikulære form kan almensymptomer ses i form af træthed, vægttab og vækststandsning.

Enthesitisrelateret arthritis defineres som arthritis og/eller enthesitis (inflammation i senetilhæftningen) ledsaget af mindst to af følgende: ømhed i sakroiliacaled eller inflamma toriske rygsmerter, tilstedeværelsen af vævstypen B27 og familiær disposition i første eller andet led til B27-associerede sygdomme. Denne form ses hyppigst hos drenge og debuterer sent (>8 år). Enthesitis ses ofte som plantar fasciitis eller achillessene tendinitis. Enthesitisrelateret arthritis vil kun sjældent udvikles til ankyloserende spondylarthritis (mb. Bechterew). Uveitis kan optræde hos 15-25% i den akutte, symptomatiske form (i modsætning til uveitis ved den oligoartikulære form).

Psoriasisarthritis defineres som arthritis kombineret med psoriasis eller som arthritis kombineret med to af følgende: dactylitis, neglepsoriasis og familiær disposition for psoriasis (mindst én person i første led). Ledangrebet er asymmetrisk. Arthritis i en finger eller tå medfører ofte diffus hævelse (dactylitis).

Andre former for JIA defineres som arthritis af ukendt ætiologi, som persisterer mere end seks uger, og som enten falder uden for de ovennævnte subtyper eller som opfylder kriterier for mere end én af subtyperne (1, 2).

Komplikationer
1. Uveitis

Uveitis ses i en anterior eller posterior form afhængig af hvilket øjekammer, der er involveret. Næsten alle former for uveitis, der optræder i forbindelse med JIA er af den anteriore type (iridocyclitis). Denne er hyppigst kronisk og ses især hos piger med ANA-positiv oligoartikulær arthritis og tidlig sygdomsdebut (9). Initialt er den kroniske, anteriore uveitis asymptomatisk. Profylaktiske kontroller med spaltelampeundersøgelser er vigtige for at opdage inflammatorisk aktivitet, inden der opstår øjenskader (10). Den akutte uveitis viser sig ved et smertende, rødt øje samt lysskyhed og ses ved HLA-B27-positiv enthesitisrelateret arthritis.

2. Vækstforstyrrelser - lokale

Kæbeled

55-61% af børn med JIA udvikler radiologiske forandringer i temporomandibulærleddene (TMJ) som følge af arthritis (11). Ved TMJ-arthritis udvikles erosive forandringer i den mandibulære kondyl, hvilket standser mandiblens vækst. Mikrognati og retrognati udvikles som følge af denne vækstforstyrrelse ved bilateral involvering af TMJ. Hos en tredjedel vil forandringerne være ensidige, hvilket medfører asymmetri af ansigtet. Alle subtyper af JIA kan udvikle TMJ-arthritis, men risikoen er størst for den polyartikulære form (11). Kun 20-25% har symptomer ved TMJ-involvering i form af smerter eller nedsat gabeevne, hvorfor det er vigtigt med profylaktiske kontroller ved specialkyndige odontologer.

Ekstremiteter

Lokaliseret påvirkning af epifysær vækst er almindeligt ved JIA, hvilket kan føre til vækststimulation eller -standsning afhængig af alder og ledlokalisation. Ubehandlet knæledsaffektion stimulerer væksten lokalt, hvilket kan medføre en betydelig benlængdeforskel. Tidlig behandling med intra-artikulær steroidinjektion vil ofte kunne forhindre denne vækststimulation (12).

3. Vækstforstyrrelser - generelle

Vækstretardering er ikke ualmindelig ved JIA, især hos de svære systemiske og polyartikulære former, og skyldes ofte en kombination af sygdomsaktivitet og kortikosteroidbehandling. Ofte er ernæringen mangelfuld, hvilket bidrager til væksthæmningen (13). Serumniveau af IGF-1 kan være lavt, men undersøgelser af væksthormon ved stimulationstest har vist normale forhold (14). Væksthormonbehandling til børn med vækstretardering som følge af svær JIA medfører stimulering af væksthastigheden (15), men der foreligger ikke kontrollerede undersøgelser omkring effekten på sluthøjden ved JIA.

4. Osteoporose

Hos børn med svær systemisk JIA og polyartikulært forløb kan osteoporose ses, især hvis børnene samtidig er i systemisk kortikosteroidbehandling (16). Hos JIA-patienter, der er blevet efterundersøgt som voksne, sås nedsat mineralknogletæthed (BMD) og øget knogleomsætning (17). Bisfosfonatbehandling til børn med bindevævssygdomme, herunder JIA og svær osteoporose, resulterede i signifikant øget BMD (15%) sammenlignet med en kontrolgruppe (18).

Billeddiagnostiske undersøgelser

Røntgenundersøgelser vil initialt blot vise bløddelshævelse og evt. øget ledspalte, men efter nogle måneders sygdomsaktivitet kan lokaliseret halisterese forekomme. Erosioner omkring de lednære knogler, som ofte optræder ved RA hos voksne, ses kun sjældent og da ofte ved RF-positive polyartikulære former eller efter års arthritisaktivitet. Lokaliserede vækstforstyrrelser vil kunne ses som øget epifyseal ossifikation, acceleret knoglemodning af karpal- og tarsalknogler. Ved længere tids affektion af cervikal columna kan der optræde ankylosering. UL-scanning er af stor diagnostisk værdi ved affektion af hofteled samt ved undersøgelse for periartikulære cyster (Bakers cyste).

Differentialdiagnose

I definitionen på sygdommen JIA indgår, at man samtidig skal have udelukket andre mulige årsager til arthritis i barnealderen. Hos et barn med ledsmerter og/eller ledsvulst må man derfor altid ved grundig anamnese, objektiv undersøgelse og laboratorieanalyser sikre, at disse differentialdiagnoser nøje overvejes. En oversigt over differentialdiagnoser fremgår af Fig. 2 , men gennemgås ikke nøjere her.

Behandling

Behandlingsstrategien ved JIA bør tilrettelægges individuelt afhængig af subtype, sværhedsgrad og alder (Fig. 3 ). Behandlingen er en specialistopgave og vil ofte involvere en række fagspecialer, som foruden pædiatrisk reumatolog indbefatter fysioterapeut, ergoterapeut, øjenlæge, specialtandlæge og børneortopædkirurg. Gældende for alle subtyper behandles smerter og stivhed hyppigst med non-steroide antiinflammatoriske stoffer. Medikamentel behandling bør ikke stå alene, men suppleres med fysioterapi og skinnebehandling for at modvirke kontrakturer og bevare normal ledfunktion (Fig. 3).

Intraartikulær kortikosteroidinjektion (IAKS) overvejes både initialt, men også senere i forløbet afhængig af ledengagement. Denne behandling har fået stigende anvendelse primært for de oligoartikulære former, men også for de øvrige subtyper (19, 20). IAKS i fx et knæled vil ofte medføre hurtig regression af ledsvulsten, modvirke kontrakturudviklingen og forhindre vækststimulation (17). IAKS giver få bivirkninger (eksempelvis lokaliseret subkutan atrofi), og påvist ved MR-scanning ses ingen ændringer i brusktykkelsen trods evt. gentagne behandlinger (12).

Langsomtvirkende antireumatisk behandling (slow-acting anti-rheumatic drugs) anvendes ved den polyartikulære debutform eller ved de øvrige subtyper med et polyartikulært forløb. De tidligere anvendte behandlinger med guldpræparater og penicillamin er nu stort set udgået pga. manglende effekt. Methotrexat (MTX) har vist effekt ved behandling af JIA i placebokontrollerede studier. I et multicenterstudie påvistes (21) at MTX, 10 mg/m2 /uge, havde en signifikant effekt (responsindex 63% sammenlignet med placebo 36%) hos børn med polyartikulær arthritis. Børn med den systemiske og den udvidede oligoartikulære form var underrepræsenteret i denne undersøgelse, men et nyt placebokontrolleret studie har vist tilsvarende signifikant effekt for disse patientgrupper dog med højere MTX-doser (22). Tidligt indsættende behandling med MTX er formentlig afgørende for et godt respons for den systemiske subtype (23). Ris ikoen for leverforandringer er meget begrænset trods mangeårig behandling (24).

Salazopyrin (sulfasalazin) har gennem de senere år fået stigende anvendelse ved JIA især ved psoriasisarthritis og enthesitisrelateret arthritis (25). I et dobbeltblindt placebokontrolleret studie, hvor Salazopyrin blev givet i 24 uger til børn med oligoartikulær og polyartikulær arthritis fandtes et signifikant respons (26), men der var hyppige bivirkninger.

Immunmodulerende terapi med TNF-hæmmere har vist lovende resultater. Således har etanercept, et solubelt TNFα -receptor-fusionsprotein, vist effekt hos 74% af børn med svær polyartikulær JIA, der var resistent over for MTX (27). Efterfølgende placebokontrolleret randomisering viste signifikant større recidivrisiko i placebogruppen. Bivirkningerne er få, men langtidsstudier foreligger endnu ikke.

Behandling med ciclosporin, ofte kombineret med methotrexat, har været anvendt hos patienter hvor methotrexatbehandling alene har været utilstrækkelig. Intravenøs immunglobulin bør overvejes ved den systemiske JIA, såfremt disse patienter ikke responderer på standardbehandling (28). Autolog stamcelletransplantation er foretaget hos patienter med meget svære, behandlingsresistente forløb, men må endnu betragtes som en eksperimentel behandling (29).

Systemisk steroidbehandling har ofte en eklatant effekt ved den systemiske JIA. På grund af betydelige bivirkninger i form af vægtøgning, vækststandsning og osteoporose bør steroiddosis gradvist nedtrappes til den mindst påkrævede dosis. Ved pericarditis og svær uveitis er det ofte nødvendigt med høje prednisolondoser på 2 mg/kg/dag.

Prognose

Tidligere har opfattelsen været, at aktiviteten af juvenil arthritis »brænder ud« i puberteten. Indledt med Levinson & Wallace (30) tyder flere nyere langtidsstudier imidlertid på, at dette paradigme ikke holder. I et svensk populationsbaseret kohortestudie af 124 patienter var 30% i remission efter syv års forløb, men ca. 50% fik fortsat medikamentel behandling (31). Zak & Pedersen (32) efterundersøgte 65 patienter (hvoraf 80% havde polyartikulært eller udvidet oligoartikulært forløb) 26 år efter debut og fandt, at 37% stadig havde aktiv sygdom og 11% var i Steinbrockers funktionsklasse III og IV. Ledprognosen er bedst for den oligoartikulære form (30-32), som dog har en ganske betydelig risiko (20-30%) for uveitis (30, 33).

Troels Herlin, børneafdelingen, Skejby Sygehus, DK-8200-Århus N.

Antaget den 8. november 2001.

Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus, pædiatrisk afdeling.

Denne artikel bringes som led i Ugeskrift for Lægers serie i anledning af Bevægeapparatets Årti.

1. Petty RE, Southwood TR, Baum J, Bhettay E, Glass DN, Manners P et al. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban 1977. J Rheumatol 1998; 25: 1991-5.
2. Thomas E, Barrett JH, Donn RP, Thomson W, Southwood TR and the British Paediatric Rheumatology Group. Subtyping of juvenile idiopathic arthritis using latent class analysis. Arthritis Rheum 2000; 43: 1496-503.
3. Peterson LS, Mason T, Nelson AM, O'Fallon WM, Gabriel SE. Juvenile rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota 1960-1993: is the epidemiology changing? Arthritis Rheum 1996; 39: 1385-90.
4. Andersson-Gäre B, Fasth A. Epidemiology of juvenile chronic arthritis in south-western Sweden: a 5-year prospective population study. Pediatrics 1992; 90: 950-8.
5. Moe N, Rygg M. Epidemiology of juvenile chronic arthritis in Northern Norway: a 10-year retrospective study. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 99-101.
6. Ploski R. Immunogenetic polymorphism and disease mechanisms in juvenile chronic arthritis. Rev Rhum Engl Ed 1997; 64: 127S-30S.
7. Spiegel LR, Schneider R, Lang BA, Birdi N, Silverman ED, Laxer RM et al. Early predictors of poor functional outcome in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. A multicenter cohort study. Arthritis Rheum 2000; 43: 2402-9.
8. Sharma S, Sherry DD. Joint distribution at presentation in children with pauciarticular arthritis. J Pediatr 1999; 134: 642-3.
9. Kanski JJ. Juvenile arthritis and uveitis. Surv Ophthalmol 1990; 34: 253-67.
10. Foster CS. Recognizing uveitis in juvenile arthritis. Women Health Primary Care 1998; 1: 823-33.
11. Pedersen TK, Jensen JJ, Melsen B, Herlin T. Resorption of the temporomandibular condylar bone according to subtypes of juvenile chronic arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 2109-15..
12. Sherry DD, Stein LD, Reed AM, Schanberg LE, Kredich DW. Prevention of leg length discrepancy in young children with pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis by treatment with intraarticular steroids. Arthritis Rheum 1999; 42: 2330-4.
13. Bacon MC, White PH, Raiten DJ, Craft N, Margolis S, Levander OA et al. Nutrional status and growth in juvenile rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1990; 20: 97-106.
14. Allen RC, Jimenez M, Cowell CT. Insulin-like growth factor and growth hormone secretion in juvenile chronic arthritis. Ann Rheum Dis 1991; 50: 602-6.
15. Svantesson H. Treatment of growth failure with human growth hormone in patients with juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1991; 9 (suppl 6): 47-50.
16. Fantini F, Beltrametti P, Gallazi M, Gattimera M, Gerloni V, Murelli M et al. Evaluation by dual-photon absorptiometry of bone mineral loss in rheumatic children on long-term treatment with corticosteroids. Clin Exp Rheumatol 1991; 9 (suppl 6): 21-38.
17. Zak M, Hassager C, Lovell DJ, Nielsen S, Henderson CJ, Pedersen FK. Assessment of bone mineral density in adults with a history of juvenile chronic arthritis: a cross-sectional long-term follow-up study. Arthritis Rheum 1999; 42: 790-8.
18. Bianci ML, Cimaz R, Bardare M, Zulian F, Lepore L, Boncompagni A et al. Efficacy and safety of alendronate for the treatment of osteoporosis in diffuse connective tissue diseases in children. Arthritis Rheum 2000; 43: 1960-6.
19. Huppertz HI, Tschammler A, Horwitz AE, Schwab KO. Intraarticular corticosteroids for chronic in children: efficacy and effects on cartilage and growth. J Pediatr 1995; 127: 317-21.
20. Padeh S, Passwell JH. Intraarticular corticosteroid injection in the management of children with chronic arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 1210-4.