Juvenil polypose-syndrom er en sjælden årsag til kræft i gastrointestinalkanalen

Juvenil polypose-syndrom (JPS) er et arveligt syndrom, som er karakteriseret ved forekomst af flere juvenile polypper i gastrointestinal (GI)-kanalen. JPS nedarves autosomalt dominant og har en incidens på ca. 1:100.000. Tidlig diagnostik og genetisk udredning er væsentlig, idet tilstanden kræver kontrol og behandling pga. øget livstidsrisiko for bl.a. cancer i GI-kanalen.

Det genetiske grundlag for tilstanden er kun delvist kendt. Hos 40-60% af de afficerede, der lever op til de diagnostiske kriterier, er det muligt at påvise en germ line-mutation i enten BMPR1A eller SMAD4.

I denne artikel redegøres for de kliniske manifestationer ved JPS, viden om genetiske årsager og anbefalede kontrolprogrammer.

DIAGNOSE OG KLINIK

Solitære polypper af juvenil type i colon og rectum forekommer i alle aldersgrupper, og påvises hos omkring 1-2% af raske børn [1, 2]. Polyppen betragtes som værende et hamartom, og makroskopisk ses den typisk som rund og stilket. Mikroskopisk består den juvenile polyp af løst bindevæv med spredte cystiske krypter, og overfladen er ofte eroderet.

Det er opfattelsen, at en enkelt eller få juvenile polypper ikke er associeret med øget risiko for udvikling af cancer [2], men ved forekomst af flere juvenile polypper – eventuelt samtidig med familiær disposition – må man overveje et polyposesyndrom.

De nuværende kriterier, som fremgår af Tabel 1, blev opstillet af Jass et al [3]. Alder på diagnosetidspunktet varierer betragteligt, men typisk debuterer symptomerne, når barnet er i første og anden dekade [4]. Det typiske debutsymptom er blødning per rectum, og derudover ses bl.a. prolaberende polypper og anæmi [5].

Antallet af juvenile polypper kan variere fra 1 til over 100, og de er som regel spredt over hele colon og rectum og/eller resten af GI-kanalen. Polypper i colon er ofte højresidige [5]. Der er beskrevet øget forekomst af ekstraintestinale manifestationer ved JPS i form at medfødte misdannelser [5-7], der omfatter et bredt spektrum som bl.a. læbe-gane-spalte og hjertemisdannelser. En korrelation mellem JPS og specifikke misdannelser er dog ikke sikker. Derudover kan patienter med JPS, som har mutationer i SMAD4, have symptomgivende hereditær hæmoragisk telangiektasi (HHT), også kaldet mb. Osler, og således have JP-HHT-syndrom (se senere).

Cancerrisiko

De patogenetiske mekanismer i forbindelse med cancerudvikling i JPS og eventuel malign transformation af juvenile polypper er ikke klarlagt [1]. En øget livstidsrisiko for udvikling af kolorektalcancer (CRC) og ventrikelcancer er dog dokumenteret i flere studier, men risikoestimaterne er varierende. Forekomsten af cancer i GI-kanalen i patientgrupper med JPS er således beskrevet som værende fra 9% til 55% [8, 9]. Inden for samme familie fandt Howe et al [9] en risiko for udvikling af CRC på 38% og øvre GI-cancer på 21%. Brosens et al [10] fandt en relativ risiko for udvikling af CRC på 34,0 med en kumulativ livstids

risiko på 38,7%. Endvidere er pancreascancer og cancer i tyndtarmen beskrevet hos et fåtal af patienter med JPS [9, 11]. Gennemsnitsalderen for de patienter, der har JPS og får cancer, varierer i litteraturen. Howe et al [9] rapporterer en gennemsnitalder på 42,0 år for CRC og 57,6 år for øvre GI-cancer, mens Coburn et al [6] rapporterer en gennemsnitsalder på 35,5 år for GI-cancer, og Brosens et al fandt, at gennemsnitsalderen for CRC var 43,9 år [10].

Genetik

JPS nedarves autosomalt dominant, og 20-50% af de afficerede har en positiv familieanamnese med et eller flere afficerede familiemedlemmer [4]. Hos 40-60% af de patienter, der lever op til de diagnostiske kriterier for JPS, påvises der mutationer i BMPR1A (20-30%) eller SMAD4 (20-30%). De påviste muta

tioner omfatter både punktmutationer, små deletioner og insertioner (indels) samt større deletioner [12, 13]. Punkmutationerne omfatter både nonsense-,

[13]. Mutationerne bliver ofte opfattet som inaktiverende [12].

SMAD4 og BMPR1A koder for proteiner, der indgår i den såkaldte transforming growth factor-beta (TGF-β) pathway. Denne pathway er knyttet til regulering af cellevækst, celledifferentiering og programmeret celledød [14]. Loss of heterozygosity (LOH) er påvist for både SMAD4 [15]og BMPR1A [16] i polyp- og tumorvæv hos patienter med en germ line-mutation på den ene allel, hvilket kunne tyde på, at generne fungerer som tumorsuppressorgener.

Der er hos enkelte patienter med JPS også påvist mutationer i endoglingenet, ENG [17], der ligesom SMAD4 er associeret med HHT. Kasuistisk er der beskrevet større deletioner i 10q22-q23, der omfatter både BMPR1A og PTEN. Patienter med disse deletioner har fænotypiske træk, som er forenelige med både JPS og Cowdens syndrom/Bannayan-Riley-Ruvalcabas syndrom – sidstnævnte er knyttet til forandringer i PTEN [18, 19].

I studier af ældre dato, før der var mulighed for molekylærgenetiske undersøgelser, har man rapporteret om symptomer på HHT såsom epistaxis og telangiektasier hos patienter med JPS [7]. Resultaterne af nyere studier [20-22] har bekræftet, at patienter med SMAD4-mutationer kan have symptomer på både JPS og HHT, og at disse i flere tilfælde opfylder de diagnostiske kriterier for begge tilstande (JP-HHT-syndrom). Potentielt livsfarlige arteriovenøse (AV)-malformationer i lever, lunger og hjerne kan forekomme som en del af det kliniske billede ved HHT. Polypper i ventriklen forekommer desuden hyppigere hos patienter med SMAD4-mutationer [13, 23, 24] end hos patienter med BMPR1A-mutationer, men derudover er yderligere fænotype-genotype-korrelation ikke sikkert afdækket.

Kontrol og behandling

Der er ikke konsensus om klinisk opfølgning og evt. profylaktisk operation for patienter med JPS. Det skyldes primært, at det videnskabelige grundlag for anbefalinger er sparsomt, og at der ikke findes større studier, hvor man har undersøgt langtidseffekten ved opfølgning. I nedenstående er der taget udgangspunkt i britiske [25] opfølgningsstrategier og amerikanske studier [26].

Opfølgning af den nedre gastrointestinalkanal

Da polypper ved JPS ofte er højresidige, anbefales koloskopi frem for sigmoideoskopi. I de britiske retningslinjer, der blev publiceret i 2002 og revideret i 2009-2010 [25] anbefales kontrol i form af koloskopi hvert eller hvert andet år fra 15-18-årsalderen for risikopersoner (f.eks. mutationspositive slægtninge eller førstegradsslægtninge til en afficeret person, hvor man ikke har kunnet påvise mutation). Mutationspositive personer bør følges indtil 70-årsalderen. I det amerikanske studium foreslås det, at polypfrie mutationsbærere og asymptomatiske patienter koloskoperes hvert tredje år fra 15-årsalderen, mens patienter, der har polypper, bør undersøges hvert år [26]. Ved symptomer før 15-årsalderen kan man overveje regelmæssig koloskopi og gastroskopi før dennealder. Generelt bør polypper fjernes, så vidt det er muligt.

Opfølgning af den øvre gastrointestinalkanal

I de britiske rekommandationer foreslår man kontrol med gastroskopi af risikopersoner uden symptomer med start fra 25-årsalderen og kontrol hvert eller hvert andet år [25]. I den amerikanske litteratur foreslås påbegyndelse af gastroskopier samtidig med koloskopierne i 15-årsalderen [26], hvilket andre grupper også anbefaler [5]. Man skal være opmærksom på, at SMAD4-mutationsbærere har større risiko for at få polypper i ventriklen end andre patienter med JPS. Ved fund af polypper bør der foretages polypektomi så vidt muligt.

Opfølgning af tyndtarmen

Ved JPS kan man se polypper og cancere i tyndtarmen, men der er ikke indikation for rutinemæssig kontrol heraf til alle patienter [5]. Ved symptomer må der foretages push-enteroskopi, kapselendoskopi eller CT. Ved fund af polypper skal disse så vidt muligt fjernes – specielt større polypper pga. risiko for invagination.

Operation

Hos patienter, som kun har få polypper, vil det være tilstrækkeligt med endoskopiske polypektomier, således at patienterne kan holdes »polypfrie«. Anderledes ser det dog ud for de patienter, som har flere, diffust udbredte polypper (over 50) samt svære symptomer (diarré, blødning), dysplasi eller har en familieanamnese med stor forekomst af CRC. Her må man overveje profylaktisk/terapeutisk kirurgi med subtotal kolektomi med ileorektal anastomose og evt. gastrek-
tomi ved intraktable JP i ventriklen [25-27]. Ved samtidig rectumaffektion, der ikke kan håndteres endoskopisk, er den kirurgiske behandling total kolektomi med ileoanal pouch. I nogle studier får omkring halvdelen af de patienter, der får foretaget subtotal kolektomi, polypper i rectum, hvilket nødvendiggør senere rectumresektion [27]. Uanset valg af operation bør der fortsat tilbydes screening af den resterende del af GI-kanalen pga. det maligne potentiale i JPS.

Genetisk rådgivning

Den nyeste genetiske viden gør genetisk rådgivning – herunder mutationseftersporing og information til familiemedlemmer i risiko – til en hjørnesten i varetagelsen af en patient med JPS og dennes familie. Ved mistanke om JPS bør der henvises til en af landets

klinisk genetiske afdelinger med henblik på genetisk udredning. Familier med JPS bør indrapporteres til
HNPCC-registret, Hvidovre Hospital.

Hereditær hæmoragisk telangiektasi-symptomer

Set i lyset af de nyeste studier, hvor man har dokumenteret forekomsten af HHT-symptomer hos patienter med JPS med SMAD4-mutationer [21, 22, 24], bør disse patienter henvises til udredning for HHT-manifestationer. Især udredning for tilstedeværelse af pulmonale AV-malformationer og behandling af disse er essentielt, da ubehandlede pulmonale AV-malformationer øger risikoen for cerebrale embolier og abscesser. Der er for nylig publiceret danske guidelines for håndtering af HHT [28]. Hæmoglobinmåling mhp. undersøgelser for anæmi bør indgå i screeningsundersøgelserne.

Ved påvisning af juvenile polypper bør man differentialdiagnostisk også overveje andre syndromer, hvor hamartomatøse polypper kan være en manifestation, f.eks. Peutz-Jeghers syndrom, Cowdens syndrom, hereditary mixed polyposis syndrome og Gorlins syndrom. Forslag til flow chart for håndtering af JPS er skitseret i Figur 1.

DISKUSSION

Fund af enkelte eller få juvenile polypper uden andre manifestationer indicerer ikke umiddelbart opfølgende kontrol. Finder man juvenile polypper, som en del af et genetisk cancersyndrom, såsom JPS, bør der tilbydes regelmæssig opfølgning af både øvre og nedre del af GI-kanalen. Patienten bør endvidere henvises til genetisk rådgivning og -udredning. Man bør spørge om tegn på HHT og udrede for HHT-manifestationer, især pulmonale AV-malformationer.

Den hidtidige screening og behandling hviler på et empirisk grundlag, og der er behov for yderligere studier for at opnå en mere præcis klassifikation og en mere individuel baseret klinisk håndtering. En så sjælden tilstand medfører begrænset patientmateriale og følgelig usikre tal angående cancerrisiko og langtidseffekt ved kontrol. Derudover er der i den nuværende litteratur mulighed for selektionsbias i forbindelse med rekruttering af familier og dermed evt. påvirkning af de i litteraturen angivne cancerincidenser og mutationsfrekvenser.

Hvilken opfølgningsstrategi man vælger, vil – i fravær af større studier – bero på en klinisk vurdering sammenholdt med ovenforstående anbefalinger.

Hos ca. en tredjedel af de patienter, der lever op til de diagnostiske kriterier, finder man ikke mutationer. Med de nyere genetiske analysemetoder, hvor flere gener hurtigt og relativt billigt kan undersøges, vil det formentligt blive muligt at finde nye kandidatgener for JPS.

KONKLUSION

JPS er karakteriseret ved forekomst af juvenile polypper i GI-kanalen. Der er opstillet kriterier for diagnosen, og der kan i 40-60% af tilfældene påvises germ line-mutationer i SMAD4 eller BMPR1A. Der er øget livstidsrisiko for udvikling af cancer i GI-kanalen, og for SMAD4-mutationsbærere er der beskrevet en øget forekomst af symptomer på HHT, det såkaldte JP-HHT-syndrom. Har man mistanke om diagnosen JPS, bør der henvises til genetisk rådgivning, og familiemedlemmer, der er i risiko for JPS, bør tilbydes kontinuerlig og regelmæssig endoskopisk kontrol.

Korrespondance: Anne Marie Jelsig, Klinisk Genetisk Afdeling, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C. E-mail: anne.marie.jelsig@rsyd.dk

Antaget: 28. august 2013

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 18. november 2013

Interessekonflikter: ingen

.