Kaffe kan være gavnlig ved leversygdom

Kaffe har siden det 15. århundrede været et udbredt nydelsesmiddel, hvilket tilskrives den unikke aroma, smagen og et højt koffeinindhold. Kaffe er en af de hyppigst indtagne drikkevarer, og hvert år omsættes der for 83 mia. kr. kaffe på verdensplan [1]. Flere end fire ud af fem danskere drikker kaffe dagligt. På grund af det omfattende forbrug er det relevant at forholde sig til kaffens betydning for helbred og sygdom. For bare 20 år siden blev kaffe betragtet som del af en usund livsstil, men blandt andet i 2013 viste en metaanalyse over prospektive kohortestudier, at kaffedrikkere havde 12% nedsat risiko for død af alle årsager sammenlignet med ikkekaffedrikkere [2]. Ny viden tyder altså på, at kaffens ry bør revideres.

Denne statusartikel har til formål at give læseren
et indblik i den aktuelle litteratur, der findes om kaffe og leversygdom. Der er ikke tale om et systematisk review, men en gennemgang af udvalgte artikler, som forfatterne mener giver et godt billede af den foreliggende evidens. Det er op til læseren selv at vurdere, om han/hun vil ændre på sit og sine patienters forbrug af kaffe.

GAVNER KAFFE LEVEREN?

Kroniske leversygdomme er kendetegnet ved progredierende leverfibrose og slutstadiet cirrose, der medfører risiko for dekompensation, hepatocellulært karcinom (HCC) og tidlig død. Flere studier fra de seneste 20 år taler for en gunstig effekt af kaffe på leveren. De gavnlige associationer spænder fra normalisering af leverenzymer, færre tilfælde af nonalkoholisk steatohepatitis (NASH), reduceret cirrosedødelighed og nedsat forekomst af HCC.

Kaffemekanik

Leveren er det første organ, kaffen møder, efter at den er optaget fra tarmen. Der er foreslået flere mekanismer, hvormed kaffe kan have en gavnlig effekt på leveren.

Kroniske leversygdomme progredierer via inflammatoriske processer, som kaffen via sit høje indhold af antioxidanter kan have en dæmpende virkning på [3]. Eksempelvis har man i rottemodeller fundet, at kaffe reducerer ophobningen af fedt i leveren ved at øge betaoxidation af fedtsyrer, reducere oxidativt stress og inflammation, øge autofagi og fremme den oxidative metabolisme [4, 5]. En anden hypotese er, at koffein kan forebygge leverfibrose ved at hæmme aktiveringen af hepatiske stellate celler og den heraf følgende sekretion af ekstracellulære matrixproteiner, leverfibrosens byggesten. Dette kan ske ved en koffeininduceret nedregulering af transforming growth factor beta, TGFB, en kendt aktivator af stellate celler. Koffein nedbryder SMAD2, som er nødvendig for sekretion af TGFB [6, 7]. Det er desuden foreslået, at diterpener, som kaffe er rig på, kan reducere toksiciteten af forskellige karcinogener, inducere leverens enzymaktivitet og øge de
intrahepatiske glutationreserver [8]. Endelig kan kaffe muligvis beskytte mod både nonalkoholisk steatose og NASH via en reduceret risiko for udvikling af type 2-
diabetes [9].

Kaffe og leverenzymer

Kaffe er associeret med lavere niveauer af transaminase og gammaglutamyltransferase hos patienter med alkoholisk leversygdom, NASH samt kronisk viral hepatitis B og C (HBV, HCV) [10-12].

Der er observeret et dosis-respons-forhold mellem kaffeindtaget og graden, hvormed leverinflammation dæmpes. Således fandt man i et epidemiologisk studie oddsratio (OR) for transaminasæmi på 0,61, 0,69 og 0,80 for mænd, der drak henholdsvis ≥ 5, 3-4 eller 1-2 kopper kaffe dagligt, sammenlignet med ikkekaffedrikkere [12].

Kaffe og behandling af kronisk viral hepatitis C

Hos patienter med HCV er kaffe muligvis associeret med et forbedret respons på antiviral behandling med ribavirin og peginterferon. Der foreligger dog endnu kun et enkelt prospektivt studie om dette (en subgruppeanalyse af behandlede patienter i et randomiseret forsøg), og det er uvist, om kaffen i sig selv har en antiviral effekt, eller om den forbedrer responset på den antivirale behandling ved at modulere prædiktorer for behandlingseffekt [13].

Kaffe, cirrose og steatose

Et langvarigt, højt indtag af kaffe er i epidemiologiske studier påvist at være omvendt associeret med cirrosedødsfald, særligt blandt patienter med alkoholrelateret cirrose [14]. Kaffe er desuden associeret med nedsat risiko for at få cirrose. I et prospektivt studie med 22 års opfølgning fandt man således, at der var 80% nedsat risiko for alkoholrelateret cirrose hos patienter med et dagligt kaffeindtag på ≥ 4 kopper sammenlignet med hos ikkekaffedrikkere [15]. Kaffes omvendte association med cirroseudvikling er både afhængig af antallet af kopper pr. dag og af kaffeforbrugets samlede varighed [16, 17]. I et studie fandt man, at OR for cirrose
efter ≥ 40 års kaffedrikning var 0,45 i modsætning til 0,80 ved < 30 års kaffedrikning [16].

Kaffe synes ligeledes at beskytte mod fibrose og cirrose ved andre ætiologier end alkoholisk leversygdom. Studier med patienter med NASH har vist, at kaffeindtag er uafhængigt associeret med reduceret fibroserisiko [18-20]. I et biopsikontrolleret tværsnitsstudie fandt man, at overvægtige kvinder, som havde nonalkoholisk fedtlever og ikke drak kaffe regelmæssigt, havde mere udtalt leverfibrose end dem, der havde et regelmæssigt kaffeindtag [19].

Kaffe og hepatocellulært karcinom

Kaffe er omvendt associeret med forekomsten af HCC. En ny metaanalyse viser, at mennesker, der drikker
tre eller flere kopper kaffe dagligt har en 56% nedsat
risiko for at få HCC i forhold til ikkekaffedrikkere [21]. Associationen er uafhængig af øvrige risikofaktorer for HCC. Ligesom ved leverinflammation og cirrose er der i flere studier fundet et klart dosis-respons-forhold [22-25]. I studier, hvor man kun har inkluderet patienter med kendt leversygdom, genfandt man den omvendte association mellem kaffe og HCC. Blandt japanere med HCV er HCC-incidensen halveret hos patienter med et dagligt kaffeindtag i modsætning til hos ikkekaffedrikkere [25]. I et andet studie var kaffeindtag associeret med nedsat forekomst af HCC for patienter med samtlige grader af alkoholoverforbrug [22].

DISKUSSION

Kaffe har muligvis en gavnlig effekt på leverenzymer, cirrose, steatose og forekomsten af HCC. Måske bedrer kaffe også den antivirale behandlingseffekt ved HCV. Den foreliggende evidens er dog baseret på epidemiologiske studier, prospektive kohorter og retrospektive case-kontrol-studier, hvorfor der ikke med sikkerhed kan siges noget om årsag og virkning.

De gavnlige associationer af kaffe er vist i observationelle studier på tværs af studiedesign, patientpopulationer og geografi. Der er dog høj heterogenitet studierne imellem, sandsynligvis på grund af metodologiske forskelle. Forståelsen af kaffes betydning for helbredet forstyrres derfor af, at der er store forskelle i indholdet af en kop kaffe afhængig af oprindelsesland, mærke, høstperiode, kaffebønnetype, bearbejdning og bryggemetode. Der er uenighed om, hvor mange kopper kaffe det er optimalt at drikke. I mange studier ses først en signifikant association ved et dagligt indtag på mindst tre kopper kaffe. I andre studier foreslås et lineært
dosis-respons-forhold. Derudover er det ikke klart, hvor længe kaffedrikningen skal have stået på, for at man opnår en gavnlig effekt.

Særligt hukommelses- og detektionsbias er velkendte svagheder ved studier af kostens betydning for sygdom og sundhed, hvor man er afhængig af patienternes selvrapportering. Selvom information om kaffeindtag er reproducerbart, kan man let forestille sig, at patienterne ikke kan rapportere korrekt om et helt livs gennemsnitlige kaffeindtag [26]. Observationelle studier har desuden høj risiko for publikationsbias. Særligt vedrørende et emne som kaffe må man forvente, at positive studier publiceres oftere og i tidsskrifter med højere impact factor end negative studier [27]. Selvom man kun i den ene af de tre metaanalyser, som vi refererer til, fandt tegn på publikationsbias, kan man i de statistiske metoder til detektion af publikationsbias i metaanalyser ikke tage højde for upublicerede studier, kun for forskelle i de publicerede studiers effektestimater [9]. Selv om man i størstedelen af studierne forsøger, er det svært at kontrollere for kendte konfoundere såsom rygning, fed mad, motion, socialklasse og alkoholforbrug. Det er desuden umuligt at kontrollere for ukendte konfoundere. Man kan f.eks. forestille sig, at patienter med progredierende leversygdom reducerer deres kaffeindtag, fordi leverskade hæmmer koffeinmetabolismen, og der derfor hurtigere opleves koffeinbivirkninger [28]. Det kan også tænkes, at nogle patienter nedsætter deres kaffeindtag, når de bliver syge, fordi de tror, at kaffe er usundt. Kronisk sygdom påvirker desuden generelt lysten til mad og drikke, hvilket også kan gå ud over kaffeindtaget.

Man har endnu ikke i nogen studier kunnet påvise, hvilke komponenter i kaffen der er årsag til den positive effekt. Således har koffeinfri kaffe ingen sundhedsfremmende virkning, men koffein alene er heller ikke nok. Det er uklart, om kaffe har en direkte effekt på malign transformation ved HCC, eller om kaffe påvirker risikofaktorer for HCC, såsom hepatisk inflammation, cirroseudvikling og type 2-diabetes. Dyre- og in vitro-studier vil kunne være med til at belyse den biokemiske baggrund og de patofysiologiske mekanismer for den potentielt positive effekt af kaffe. Nogle få dyreeksperimenter har allerede vist lavere incidens af cancer hos gnavere, der fik kaffe, end hos dem, der fik
placebo [29]. Der er derfor god grund til yderligere forskning på dette felt.

Der foreligger altså ikke et egentligt randomiseret, kontrolleret forsøg, ligesom der mangler en overbevisende biomekanisk forklaringsmodel for kaffes potentielt leverbeskyttende effekt. Fremtidige studier bør blandt andet undersøge betydningen af forarbejdning og bryggemetode, med henblik på at kortlægge om specifikke indholdsstoffer i kaffen er årsag til kaffens gavnlige associationer. Det er dog lidet sandsynligt, at et randomiseret, kontrolleret studie kan gennemføres. Det er f.eks. ikke muligt at generere et placebo for kaffe, hvis aroma og smag kan genkendes af de fleste. Koffeinfri kaffe er ikke validt som placebo, da det indeholder størstedelen af de samme aktive indholdsstoffer som koffeinholdig kaffe. Endelig ville et randomiseret forsøg kræve et højt deltagerantal og en lang opfølgningsperiode, hvis det skulle have styrke til at påvise
en effekt på relevante kliniske endepunkter.

KONKLUSION

Et dagligt indtag på mindst tre kopper kaffe har sandsynligvis en gavnlig effekt på helbredet. Kaffe synes at være særlig god for patienter, der er i risiko for at få leversygdom, da den er associeret med nedsatte leverenzymer hos patienter med eksisterende leversygdom samt forebyggelse af cirrose, steatose og HCC. På grund af metodologiske svagheder ved den foreliggende evidens er det dog ikke muligt at give klare og entydige anbefalinger for kaffeindtag hos patienter, der er i risiko for at få leversygdom. Kaffe kan formentlig indgå som en del af en sund diæt for patienter med leversygdom og bør i hvert fald ikke frarådes.

Korrespondance: Maja Thiele. E-mail: maja.thiele@rsyd.dk.

Antaget: 30. juli 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. oktober 2014

Interessekonflikter: Ingen.