Kalciumhomøostase og knogleomsætning i forbindelse med graviditet og amning

I forbindelse med graviditet og amning sker der store ændringer i kalciumhomøostasen og knoglemetabolismen. Mekanismen, hvorved den gravide kvinde er i stand til at imødekomme fosterets behov for kalcium, er væsentlig forskellig fra de processer, som formidler modermælkens indhold af kalcium. Ændringer i syntesen af parathyroideahormonrelateret peptid og østrogen er angiveligt af stor betydning. Under graviditeten øges den intestinale kalciumabsorption som følge af en stigning i 1,25-dihydroxyvitamin D. Efter fødslen mindskes såvel 1,25-dihydroxyvitamin D og kal-ciumabsorptionen. Hos kvinder, der ammer, stiger knogleomsætningen, hvorved der frigøres kalcium. Knoglemineraltætheden mindskes evt. under graviditeten og falder yderligere under en ammeperiode. Der mangler imidlertid detaljeret viden om, hvorledes de forskellige tilpasningsprocesser formidles under graviditet og amning. En yderligere viden desangående kan muligvis give indblik i patogenetiske forhold ved forskellige sygdomme, herunder osteoporose.

Under graviditet og amning sker der hos kvinden store ændringer i kalciumhomøostasen og knoglemetabolismen. Baggrunden herfor er imødekommelse af behovet for knoglevækst og minerealisation hos fosteret/barnet. Fosterets behov for kalcium øges kraftigt fra midt i graviditeten. I 20. graviditetsuge får fosteret tilført ca. 50 mg calcium pr. dag, og i tredje trimester overføres der i snit 200 mg kalcium pr. dag [1, 2]. Det nyfødte barns knogler indeholder 20-30 g kalcium [1, 2]. Under en ammeperiode afhænger mængden af kalcium, som kvinden afgiver gennem modermælken, af intensiteten og længden af ammeperioden samt af kalciumkoncentrationen i modermælken. Kalciumindholdet i modermælken varierer interpersonelt og intrapersonelt. Typisk afgives der tre måneder postpartum ca. 168 mg kalcium pr. dag, mens der seks måneder postpartum afgives 210-300 mg kalcium pr. dag [3, 4]. De processer, som formidler, at den gravide kvinde er i stand til at imødekomme fosterets behov for kalcium, er forskellige fra de processer, som bevirker, at der er et tilstrækkeligt indhold af kalcium i modermælken. Hensigten med nærværende oversigt er at beskrive, hvorledes kalciumhomøostasen og knoglemetabolismen ændres hos gravide og ammende kvinder.

Metode

Primær litteratursøgning er foretaget i Medline, Embase og Cochrane ved at kombinere MeSH-termerne pregnancy, puerperium, post partum, lactation, breast feeding og weaning med termerne osteoporosis, bone remodeling, bone mineral density, peptide hormones, Vitamin D, Vitamin D-Binding Protein, bone metabolism. Desuden er der foretaget sekundær litteratursøgning i relevante databaser og tidsskrifter samt søgt på baggrund af gennemgang af den fundne litteratur. Ved udvælgelsen af artikler er der fokuseret på større kliniske og epidemiologiske undersøgelser udført på voksne kaukaside kvinder og engelsksprogede oversigtsartikler vedrørende graviditet og amning i relation til kalciumhomøostase og knoglemetabolisme.

Kalciumhomøostase og knogleomsætning hos gravide
Kalciumhomøostase hos gravide

Kalciumhomøostasen hos den gravide kvindes ændres fra tidligt i første trimester. Dette kan tilskrives flere forhold, herunder placentas og fosterets produktion af hormoner af betydning for kalciumhomøostasen, som f.eks. parathyro-ideahormonrelateret peptid (PTHrP), østrogen, prolaktin og humant placentalaktogen (hPl) [5, 6, 7]. I særdeleshed PTHrP er vist at være væsentlig for ændringerne i kalciumhomøostasen under en graviditet. P-PTHrP er fundet at være stigende henover graviditeten fra første trimester [8]. De forskellige dele af PTHrP-molekylet er vist at udøve specifikke virkninger på kalciumhomøostasen hos den gravide. Således stimulerer den midtmolekylære del af PTHrP kalciumpumpen i placenta, hvorved kalcium aktivt transporteres over placenta til fosteret [6, 7], mens den aminoterminale del af PTHrP (PTHrP 1-86) ligesom parathyroideahormon (PTH) påvirker kalciumhomøostasen gennem aktivering af receptorer i knoglerne og nyrerne [5, 7, 9]. Omvendt virker den karboxyterminale del af PTHrP (osteostatin) hæmmede på knogleresorption [1, 5].

Plasmakoncentrationen af 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)2 D) er øget fra tidligt i graviditeten [4, 10-14]. Hos ikkegravide syntetiseres 1,25(OH)2 D overvejende i nyrerne, hvor 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) hydroxyleres af 1α-hydroxylasen til 1,25(OH)2 D. Hos den gravide dannes 1,25(OH)2 D tillige i placenta og i fostrets nyrer [1, 12]. Imidlertid tilskrives hovedparten af stigningen i plasmakoncentrationen af 1,25 (OH)2 D en øget renal syntese hos den gravide kvinde. Den præcise mekanisme, hvorved den renale 1α-hydroxylase opreguleres under en graviditet, er ikke endelig afklaret. Hos ikkegravide stimulerer PTH 1α-hydroxylasen. Da plasmakoncentrationen af PTH i de fleste studier er fundet lav (inden for referenceintervallet) tidligt i graviditeten efterfulgt af en stigning til midtnormalområde ved termin [4, 10, 11, 14], må andre mekanismer være af væsentlig betydning for den øgede syntese af 1,25(OH)2 D. Herunder muligvis øget koncentration af PTHrP, østrogen, prolaktin og hPl [1]. Der er dog ikke fundet korrelation imellem 1,25(OH)2 D og østrogen, prolaktin og hPl [15]. Den supprimerede PTH-syntese kan være forårsaget af stigningen i P-1,25(OH)2 D og P-PTHrP [1]. Desuden sker der også ændringer i en lang række andre hormonakser i relation til graviditeten; bl.a. øges koncentrationen af insulin-like growth factor type 1 (IGF-1) og kalcitonin [7, 16-18]. Hvorvidt ændringerne i disse hormoner endvidere er af betydning for knogleomsætningen under graviditeten er uklart.

Hos den gravide kvinde fører stigningen i P-1,25(OH)2 D til en øget intestinal kalciumabsorption. I andet og tredje trimester er kalciumabsorptionen således øget med 60-70% [1, 4, 10, 11, 16, 19). Samtidig fordobles døgnudskillelsen af kalcium med urinen [1, 4, 10, 11, 14, 16]. Den øgede urinudskillelse af kalcium skyldes næppe en øget mobilisering af kalcium fra knoglevævet, da der ikke ses stigning i kalciumudskillelsen under faste [11, 12]. Plasmaalbumin korrigeret som ioniseret kalcium forbliver uændret frem til tredje trimester, hvor der er beskrevet en mindre stigning [11, 14, 17]. I nogle studier er plasmafosfat fundet normal under graviditeten [10, 12], mens der i andre studier er fundet et mindre fald [11].

Knogleomsætningen hos gravide

I et tværsnitsstudium har Purdie et al [20] foretaget histomor-fometriske analyser af cristabiopsier fra tre grupper af kvinder: 1) 15 kvinder, som fik foretaget provokeret abort i 8.-10. graviditetsuge, 2) 13 kvinder, som fik foretaget kejsersnit i 39.-40. graviditetsuge, og 3) 40 ikkegravid e kvinder. I forhold til de ikkegravide blev der hos kvinderne i 8.-10. graviditetsuge fundet tegn på øget knogleresorption og et reduceret trabekel-volumen. Hos kvinderne i 39.-40. graviditetsuge blev der fundet tegn på øget knogleformation [20]. I overensstemmelse hermed er der i flere followupstudier fundet tegn på en øget knogleformation i slutningen af graviditeten, idet der er påvist en stigning i plasmakoncentrationen af knoglespecifik basisk fosfatase (bone-specific alkine phospatase (BSAP)) fra andet til tredje trimester [4, 10, 16, 21]. Derimod er der hos gravide ikke rapporteret om nogen betydningsfuld stigning i plasmakoncentration af den formative knoglemarkør osteokalcin [4, 10, 16, 22], hvilket kan undre set i lyset af, at 1,25(OH)2 D stimulerer syntesen af osteokalcin. Ligeledes er der en vis diskrepans mellem de histomorfometriske fund og resultaterne fra studier, hvor graviditetsrelaterede ændringer i resorptive knoglemarkører er blevet undersøgt. I overensstemmelse med de histomorfometriske fund, som viste en øget knogleresorption tidligt i graviditeten, er der i flere undersøgelser fundet en stigning i urinudskillelsen af resorptive knoglemarkører tidligt i graviditeten [4, 10, 16, 21, 23]. Derimod er der ikke fundet tegn på, at knogleresorptionen mindskes sent i graviditeten [4, 10, 16, 21, 23]. Naylor et al [16] fandt en jævnt stigende amino- terminal telopeptide of collagen cross-links (U-NTx)-udskillelse hos 17 gravide kvinder i forhold til før graviditeten indtrådte. U-NTx-udskillelsen var øget fra 16. graviditetsuge [16]. Lignende fund er gjort i andre undersøgelser [4, 10, 16, 21, 23], hvor der er konstateret en signifikant stigning i resorptive knoglemarkører i såvel andet som tredje trimester i forhold til det foregående trimester og i forhold til en kontrolgruppe af ikkegravide, ikkeammende kvinder. Det er vigtigt at være opmærksom på, at en vurdering af knogleomsætningen ud fra målinger af biokemiske knoglemarkører ikke er uproblematisk hos gravide. Både plasmavolumen og den glomerulære filtration er øget hos gravide, hvilket kan fører til lave værdier af knoglemarkører uden samtidige ændringer i knogleomsætningen.

Knoglemineralindholdet hos gravide

Det er ikke endelig afklaret, om BMD mindskes under en graviditet. I flere studier er der rapporteret om graviditetsrelateret ændringer i BMD [16, 17, 24, 25], mens der i andre ikke er påvist ændringer [4, 10]. For at undgå røntgenbestråling af fostret er der ikke foretaget skanninger af hele kroppen, ryg eller hofter under selve graviditeten. I adskillige [16, 17, 24], men ikke alle [4, 10] kohortestudier med målinger før og efter graviditet er der fundet et signifikant graviditetsrelateret fald i BMD på 2-4% i ryggen. Tillige er der i et tværsnitsstudium fundet 7,6% (p< 0,001) lavere BMD i ryggen hos 73 kvinder, som blev skannet inden for de første tre dage efter fødslen, end hos en kontrolgruppe på 55 aldersmatchede kvinder [25]. Ligeledes er der påvist et fald i BMD i hofteregionen på knap 2% hos gravide kvinder, der blev skannet før de blev gravide og ca. seks uger efter fødslen [16, 17], hvorimod der i andre studier ikke er påvist ændringer i hofteregionen [4, 10].

Da det er muligt at skanne underarmen, uden at fosteret udsættes for bestråling, er der i flere studier foretaget skanninger af underarmen i løbet af graviditeten. I et kohortestudium, hvori der var inkluderet 38 kvinder, blev der ikke påvist ændringer i BMD fra tidspunktet før graviditeten indtrådte og frem til 24. graviditetsuge [24]. Derimod blev der fundet et signifikant fald i BMD i den distale og ultradistale underarm på knap 4% i perioden fra 24. graviditetsuge og frem til lige efter fødslen. Ligeledes fandt Kolthoff et al [26] et signifikant fald i BMD i den ultradistale underarm, men ingen ændring i den distale tredjedel af underarmen i perioden fra 18. graviditetsuge til lige efter fødslen hos 119 gravide danske kvinder. I andre studier er der ikke fundet graviditetsrelaterede forandringer i den distale tredjedel af underarmen [10]. Der er flere mulige forklaringer på diskrepansen mellem ovennævnte studier. Som anført nedenfor er en ammeperiode ofte forbundet med et markant fald i BMD. Eftersom BMD post partum i flere af de nævnte studier er målt flere uger efter fødslen, er det muligt, at en del af de ændringer, som er tilskrevet graviditetsforløbet, først er sket efter fødslen. Det lille deltagerantal i studierne kan endvidere være en kilde til mulige type 2-fejl. Endvidere kan ændringer i kropssammensætningen i forbindelse med graviditet influerer på skanningsresultaterne, hvilket der kun er korrigeret for i et studium [25].

Kalciumhomøostase og knogleomsætning post partum

Efter fødslen afhænger kvindens kalciumhomøostase i et vist omfang af, hvorvidt hun ammer. Ændringerne i kalciumhomøostasen i ammeperioden er væsentlig forskellig fra forholdene i graviditetsperioden.

Kalciumhomøostasen post partum

Uafhængig af, hvorvidt kvinden ammer, er der i de fleste studier fundet et fald i P-1,25(OH)2 D kort efter fødslen [19]. Parallelt hermed mindskes både den intestinale kalciumabsorption og den renale kalciumudskillelse til et niveau, som svarer til før graviditeten indtrådte [12, 27]. Hvorvidt P-PTH efter fødslen afhænger af, om kvinden ammer, er uklart. I nogle studier er P-PTH fundet at være lavere hos ammende end hos ikkeammende kvinder [21, 28], og reduceret med 25-50 % i forhold til hos ikkegravide [28]. I andre studier er der kort efter fødslen, trods amning, fundet stigende værdier - på et niveau svarende til førgraviditetsværdier/værdier hos ikkegravide, ikkeammende kvinder [4, 12]. Hos ammende kvinder syntetiseres PTHrP i brystvævet. I overensstemmelse hermed er der i flere studier fundet højere P-PTHrP-koncentrationer hos ammende end hos ikkeammende kvinder, faldende over tid [9, 29, 30, 31], mens andre har fundet normaliserede værdier trods fortsat amning [32].

Samtidig med ændringerne i de kalcitrope hormoner efter fødslen og i forbindelse med amning sker der også ændringer i andre hormonakser, som er af betydning for kalciumhomøostasen og knoglemetabolismen. I forhold til gravide kvinder ses der hos ammende kvinder en lavere østradiol- og en højere prolaktinkoncentration. Hos ammende kvinder er der fundet henholdsvis positive og negative korrelationer mellem PTHrP og ioniseret kalcium og PTH [28]. PTHrP er efter korrektion for østrogen, PTH og ammestatus fundet at være korrelerende med et fald i BMD under en ammeperiode [9]. Høje PTHrP-værdier sammenholdt med høje prolaktin- og lave østrogenværdier i forbindelse med amning anses for at være en mulig medforklarende årsag til en øget knogleresorption under ammeperioden [1, 9].

Knogleomsætningen post partum

Under ammeperioden er knogleomsætningen øget. Der er fundet høje niveauer af både resorptive og formative knoglemarkører. Osteokalcin er øget under amning og stiger med ammeperiodens længde [16, 21, 23, 28, 29, 33]. Ved amning i seks måneder er koncentrationen fundet at være øget med op til ca. 50% set i forhold til hos ikkeammende kvinder post partum, der har værdier svarende til ikkegravide ikkeammende kvinder og set i forhold til førgraviditetsværdier. Efter ammeophør, 12 måneder post partum, er osteokalcinkoncentrationen normaliseret [21, 23, 28, 29, 33]. Ligeledes stiger BSAP under amning med op til ca. 40% fire måneder post partum i forhold til efter ammeophør og i forhold til hos ikkeammende kvinder post partum [21, 33]. U-NTx er som de øvrige resorptionsmarkører fundet at være 2-3 gange højere under amning 3-6 måneder post partum i forhold til hos ikkegravide ikke-ammende og i forhold til førgraviditetsværdier - samt faldende til normalområdet efter endt amning [10, 23, 29, 33]. Tolv måneder post partum er koncentrationen fundet at være i referenceniveauet [23, 33].

Knoglemineralindholdet post partum

Der er i litteraturen god belæg for, at ændringer i BMD post partum afhænger af, hvorvidt kvinden ammer og af længden af ammeperioden. I flere studier er der hos ammende kvinder fundet et reversibelt fald i BMD, hvor størrelsen af ændringen kan relateres til ammeperiodens længde [24-26, 34, 35]. Typisk mindskes BMD med 3-8% i løbet af de første 3-6 måneder post partum i hele kroppen, ryggen og hofterne. Efter et års amning er der observeret et fald på op til 10% [26]. Dette er undersøgt i followupstudier, hvor der er foretaget sammenligning med ikkeammende, nybagte mødre [24, 28, 34-38] og med ikkegravide, ikkeammende kvinder (over en tilsvarende tidsperiode) [3, 10, 26, 29, 33, 35]. Hos kvinder, der ikke ammer post partum, er der ikke observeret et tilsvarende fald i BMD, derimod ses der ofte en stigning i BMD [2, 3, 33, 35, 37]. Hastigheden, hvormed BMD reetableres efter ammeophør, er ikke veldokumenteret. Nogle har 12 måneder post partum fundet stigende BMD i såvel ryg og hofter som i hele kroppen, men forsat ca. 1% under værdier fra lige efter fødslen [3, 25, 34, 36].

Betydning af gemelli og gentagne graviditeter

Betydningen af gentagne graviditeter, flerbørnsfødsler og lange ammeperioder er endnu ikke velbelyst. I et stort tvillingestudie, med 498 kvindelige tvillingepar inkluderet, blev der ikke fundet nogen langtidseffekt af graviditet og amning [39], mens man i et andet studie fra Saudi Arabien fandt, at gentagne graviditeter (> 5) kunne medfører lavere BMD efter menopausen end færre graviditeter (< 5) [40].

Betydningen af kalktilskud under graviditet og amning

Betydningen af kalktilskud under en graviditet er ikke velbeskrevet. Der er udført et randomiseret kontrolleret studie med 15 deltager [10] og enkelte eksperimentelle followup-studier [11, 19], der tyder på, at kalktilskud har en begrænset effekt på knoglemetabolismen hos gravide kvinder. Post partum er betydningen af kalktilskud undersøgt i tre randomiserede kontrollerede studier [3, 21, 23] og et eksperimentelt followupstudium [19]. Der er ikke fundet forskel på effekten af kalktilskud hos kvinder, der ammer henholdsvis ikke ammer, hvilket tyder på, at størrelsen af det daglige kalkindtag ikke er af væsentlig betydning for amningens indflydelse på kalciumhomøostasen og knoglemetabolismen post partum [3, 21].

Graviditetsrelateret osteoporose

I kasuistiske meddelelser er der rapporteret om lavenergifrakturer hos kvinder i forbindelse med et graviditetsforløb eller en ammeperiode [1]. Der foreligger ingen egentlige opgørelser over hyppigheden af graviditetsrelateret osteoporose, men angiveligt forekommer sygdommen kun sjældent. Frakturer ses hyppigst i slutningen af tredje trimester eller i starten af en ammeperiode og optræder oftest hos førstegangsgravide. Der forekommer sjældent recidiv under en efterfølgende graviditet. Årsagen til, at enkelte kvinder får graviditetsrelateret osteoporose, er uvis. Mulige forklaringer kunne være, at disse kvinder adskiller sig fra andre ved før graviditeten at havde lavt BMD, lavt body mass index (BMI), lavt kalcium- og D-vitaminindtag, ekstrem forøgelse af PTHrP-koncentrationen eller en kraftigt øget knogleomsætning under graviditeten. Forandringerne i BMD retter sig typisk efter 2-6 måneder post partum, hvis kvinden ikke ammer [1].

Konklusion

I forbindelse med graviditet og amning sker der en række ændringer i kalciumhomøostasen og knoglemetabolismen. Hos den gravide kvinde dækkes fosterets kalciumbehov i stort omfang gennem en øget intestinal kalciumabsorption. Der-imod kompenseres kalktabet til modermælken ikke gennem en øget kalciumabsorption. Hos ammende kvinder er knogleomsætningen kraftigt øget, hvorved der frigøres kalcium til modermælken fra den ammende kvindes knoglevæv. BMD mindskes hos den ammende kvinde, og angiveligt sker der også et fald i BMD under selve graviditeten. Mange af de foreliggende studier er imidlertid udført med små grupper af kvinder og uden inklusion af en relevant kontrolgruppe. Der er således behov for yderligere veldesignede studier tillige med studier, som kan belyse de mekanismer, som forårsager ændringer i kalciumhomøostasen og knoglemetabolismen i forbindelse med graviditet og amning.

Ulla Kristine Møller , Osteoporoseklinikken, Århus Universitets-hospital, Århus Sygehus, DK-8000 Århus C. E-mail: Kristinemoller@post.cybercity.dk

Antaget: 3. september 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Kovacs CS, Kronenberg HM. Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy, puerperium, and lactation. Endocr Rev 1997;18:832-72.
2. Kalkwarf HJ, Specker BL. Bone mineral changes during pregnancy and lactation. Endocrine 2002;17:49-53.
3. Kalkwarf HJ, Specker BL, Bianchi DC et al. The effect of calcium supplementation on bone density during lactation and after weaning. N Engl J Med 1997;337:523-8.
4. Ritchie LD, Fung EB, Halloran BP et al. A longitudinal study of calcium homeostasis during human pregnancy and lactation and after resumption of menses. Am J Clin Nutr 1998;67:693-701.
5. Namgung R, Tsang RC. Bone in the pregnant mother and newborn at birth. Clin Chim Acta 2003;333:1-11.
6. Lafond J, Goyer-O'Reilly I, Laramee M et al. Hormonal regulation and implication of cell signaling in calcium transfer by placenta. Endocrine 2001;14: 285-94.
7. Strid H, Care A, Jansson T et al. Parathyroid hormone-related peptide (38-94) amide stimulates ATP-dependent calcium transport in the Basal plasma membrane of the human syncytiotrophoblast. J Endocrinol 2002;175:517-24.
8. Gallacher SJ, Fraser WD, Owens OJ et al. Changes in calciotrophic hormones and biochemical markers of bone turnover in normal human pregnancy. Eur J Endocri