Kan danske registre anvendes ved utilsigtede hændelser ved type 2-diabetes?

Introduktion: Forebyggelige lægemiddelrelaterede indlæggelser (fLmRI) forekommer hyppigt, men med ukendt incidens ved type 2-diabetes. Dette studie havde til formål at vurdere, i hvilken udstrækning danske sundhedsregistre kan anvendes som datagrundlag for fLmRI-specifikke diabetesindikatorer.

Materiale og metoder: Operationaliseringen af indikatorerne var baseret på udtræk fra Landspatientregistret, Sygesikringsregistret og Lægemiddeldatabasen for 2001-2003 for hver tiende tilfældigt udvalgte dansker. Personer, der havde fået mindst en recept på et oralt antidiabetikum, blev identificeret som værende type 2-diabetikere. Frekvensen af og diagnoserelaterede grupper (DRG)-taksten for fLmRI blev fundet for 2002-2003.

Resultater: De 22 definerede indikatorer kunne operationaliseres, dog reduceredes indikatorvaliditeten af manglende laboratoriedata og data om faktisk lægemiddelbrug. Patientmaterialet bestod af 9.791 personer og 15.645 personår. I alt 1.198 personer blev fundet med 9.621 fLmRI. Nyreproblemer uden forudgående behandling med angiotensinkonverterende enzym-inhibitor/angiotensin-2-receptorantagonist var hyppige (63,85 (konfidensinterval (KI): 59,89-67,81) pr. 1.000 personår). Det samme var sekundært akut myokardieinfarkt uden forudgående behandling med acetylsalicylsyre, betablokker eller statin (4,92 (KI: 3,82-6,02), 9,52 (KI: 7,99-11,05) og 12,66(KI: 10,89-14,42) pr. 1.000 personår). DRG-baserede omkostninger udløst af de fundne fLmRI blev estimeret til 55,7 mio. kr.

Konklusion: Det er muligt at anvende danske sundhedsregistre som datagrundlag for fLmRI-specifikke diabetesindikatorer, men validiteten reduceres af, at laboratoriedata og faktisk lægemiddelbrug ikke registreres.

I den danske medicinsk teknologivurdering (MTV)-rapport fra 2003 om type 2-diabetes blev det fastslået, at »type 2-diabetes bliver en af de største sundhedsmæssige udfordringer for det danske sundhedsvæsen i de kommende år« [1]. Kontrol med hyperglykæmi, hypertension og dyslipidemi kræver intensiv lægemiddelbehandling og -monitorering, men behandling med hjerte-kar-midler og antidiabetika øger sam-tidig risikoen for utilsigtede lægemiddelhændelser [2, 3]. Omkring halvdelen af alle utilsigtede lægemiddelhændelser kan ifølge litteraturstudier forebygges [4-6]. Da mange af disse hændelser kræver hospitalsindlæggelse, har de ofte store konsekvenser for både patienten og sundhedsvæsenets økonomi. Baseret på et studie af Hallas et al kan prævalensen af forebyggelige lægemiddelrelaterede indlæggelser (fLmRI) på medicinske afdelinger bestemmes til 3,8% [7], hvilket stemmer overens med prævalensen på 4,3%, der er rapporteret i en metaanalyse [8]. Omfanget af fLmRI er et mål for behandlingskvalitet, men det er ukendt for type 2-diabetes. Derfor blev et sæt kvalitetsindikatorer udviklet, som modsat diabetesindikatorerne, der er udviklet til Det Nationale Indikatorprojekt [9], udelukkende bruges til opsporing af fLmRI. De måler derfor på manglende kvalitet modsat opfyldt kvalitet og måler desuden på en kombination af behandlingsproces og -udfald og ikke kun behandlingsproces. Det ville være ønskeligt at anvende nationale sundhedsdata som datagrundlag for indikatorerne. Formålet med dette studie var derfor at vurdere, i hvilken udtrækning danske sundhedsregistre er egnede som datagrundlag for de udviklede indikatorer. Grundlaget var en kvalitativ vurdering af de operationaliserede indikatorers sensitivitet og specificitet samt identifikation af indikatorudfald.

Materiale og metoder
Terminologi

En utilsigtet lægemiddelhændelse sker som følge af lægemiddelbehandling og -monitorering eller mangel herpå og fører til et skadevoldende resultat eller kunne have gjort det, hvis ikke hændelsen forinden var blevet afværget eller på grund af at andre omstændigheder ikke indtraf [10]. En forebyggelig utilsigtet lægemiddelhændelse er relateret til medicineringsfejl [10] og kræver i dette studie hospitalskontakt (ambulant kontakt, skadestuekontakt eller indlæggelse). En kvalitetsindikator er en målbar variabel, der anvendes til måling af kvalitet [10], mens et indikatorudfald er en positiv identifikation af en sådan variabel.

Databasen

Danmarks Statistik gav tilladelse til anvendelse af en eksisterende database baseret på et tilfældigt udtræk af 10% af den totale danske befolkning fulgt fra primo 2001 til ultimo 2003. Databasen bestod af data om hospitalskontakter fra Landspatientregistret, data om patientbehandling og monitorering fra Sygesikringsregistret og Lægemiddeldatabasen samt data om vandringer og dødsfald fra Befolkningsstatistikregistret.

Operationalisering af de udviklede indikatorer

I alt 22 evidensbaserede indikatorer til påvisning af fLmRI var tidligere udviklet på baggrund af et litteratur-review og efterfølgende ekspertvurdering efter Delphikonsensusmetoden ifølge hhv. Mainz og MacKinnon et al [11, 12]. Indikatorerne beskriver et klinisk scenarie bestående af en udfalds- og en procesdel. Udfaldsdelen beskriver en utilsigtet lægemiddelhændelse, hvor procesdelen beskriver en medicineringsfejl (suboptimal behandling/monitorering) forud for den utilsigtede lægemiddelhændelse. Tilsammen udgør de en forebyggelig utilsigtet lægemiddelhændelse. Indikatorerne beskriver scenarier, som er forholdsvis hyppige og/eller alvorlige nok til at kræve hospitalsindlæggelse. Da indikatorerne blev udviklet med henblik på elektronisk søgning, er scenarier, som kræver individuel vurdering eller omhandler nonkomplians, frasorteret. Operationalisering var baseret på tilgængelige registeroplysninger, som diagnosekoder, sygesikringsydelsesnumre, anatomical therapeutic chemical (ATC)-koder og datoer for receptekspeditioner, indlæggelser og ydelser. Indikatorer omhandlende laboratoriedata blev operationaliseret på trods af, at danske sundhedsregistre ikke indeholder oplysninger fra offentlige laboratorier, da indikatorerne senere skal anvendes på en diabetesdatabase indeholdende de nødvendige laboratoriedata. Vi antog, at alle patienter var i fortsat behandling, da opstartsfasen af en behandling ofte kræver mere intensiv monitorering end senere. Den øvre grænse for tidsintervallet mellem medi cineringsfejl og utilsigtet hændelse blev sat til seks evt. 12 måneder (indikator 8-11). Samtidig lægemiddelbehandling blev fastsat til køb af to lægemidler inden for et tidsinterval på seks måneder, med en antagelse om, at disse ordineres til kronisk brug i en mængde svarende til tidsintervallet mellem kontrolbesøg. Indikatorer omhandlende håndkøbslægemidler (indikator 6, 17 og 20) blev operationaliseret med en antagelse om, at disse udskrives på recept ved kronisk sygdom, da dette er hensigtsmæssigt af hensyn til komplians og medicintilskud.

Identifikation af indikatorudfald

Personer med type 2-diabetes blev inkluderet, hvis de i perioden 2001-2003 havde indløst mindst en recept på et oralt antidiabetika (ATC-kode A10B). Cases blev identificeret, hvor begge dimensioner af indikatoren var til stede, og hvor den suboptimale behandling og køb af antidiabetika kunne opspores før den utilsigtede hændelse. Antal fLmRI samt antal personer med fLmRI blev fundet for 2002 og 2003. Data for 2001 blev anvendt til at bestemme behandlingsforløbet forud for indlæggelser i 2002. Den individuelle registersøgning for hver indikator bevirkede, at den samme person kan være identificeret af flere indikatorer, og at en hospitalskontakt med flere relevante diagnosekoder kan indgå flere gange. Det faktiske antal personer og antal hospitalskontakter blev derfor også fundet. Endvidere blev den registrerede DRG-takst udtrukket for hver case. Registersøgningen blev programmeret og kørt ved hjælp af SAS for SunOS, SAS release 8.02 på Danmarks Statistiks forskermaskine.

Dataanalyse

Databasens egnethed som datagrundlag blev kvalitativt vurderet på baggrund af faktorer, som indvirkede negativt på de operationaliserede indikatorers sensitivitet og specificitet. Egnethed indebar tilstedeværelse af relevante data, validt valg af indlæggelses- og sygesikringskoder og valid måling af lægemiddelbehandling og -monitorering.

For hver indikator blev fLmRI-raten bestemt som det totale antal hospitalskontakter pr. 1.000 personår og angivet med 95% KI. Personår blev beregnet som summen af den tid, de inkluderede personer bidrog til studiet med i perioden 2002-2003. Hospitalsomkostninger for fLmRI i perioden 2002-2003 blev beregnet som summen af DRG-takster for alle hospitalskontakter og gennemsnitstaksten som summen af DRG-takster divideret med det totale antal hospitalskontakter. Antallet af hospitalskontakter blev renset for dobbeltregistreringer forud for omkostningsberegningerne.

Resultater
Operationalisering af de udviklede indikatorer

De operationaliserede indikatorer ses i Tabel 1. Databasen blev vurderet som værende egnet som datagrundlag for de udviklede indikatorer. Dog vurderedes sensitiviteten at være kraftigt nedsat ved indikator 1-12, 14-16, 18 og 19 på grund af manglende laboratoriedata.

Endvidere påvirkedes alle indikatorers sensitivitet og specificitet negativt af tre faktorer: Lægemiddelbehandling blev vurderet på grundlag af data om lægemiddelsalg og ikke faktisk brug, hvilket kan nedsætte både sensitivitet og specificitet. De anvendte diagnose- og sygesikringsydelseskoder kan ikke afvises at afvige fra koder valgt i praksis, hvilket ligeledes kan nedsætte både sensitivitet og specificitet. Generelt blev kontraindikationer og andre individuelle patienthensyn ignoreret, hvilket øger risikoen for nedsat specificitet.

Enkelte indikatorers sensitivitet og specificitet påvirkedes negativt af yderligere tre faktorer: Tilfælde hvor øget monitorering er påkrævet ved behandlingsopstart blev ignoreret, hvilket nedsatte sensitiviteten for indikator 6-11, 14 og 15. Definitionen på samtidig behandling kan have resulteret i nedsat sensitivitet og specificitet for indikator 2, 3, 6, 8, 9, 16, 17 og 19. Manglende data om lægemidler købt i håndkøb kan have nedsat sensitiviteten for indikator 6, 16, 17 og 20.

Identifikation af indikatorudfald

Patientmaterialet bestod af 9.791 personer med type 2-diabetes og 15.645 personår. I alt 1.198 personer blev fundet med i alt 9.621 fLmRI. Frekvensen af fLmRI ses i Tabel 2. Resultater baseret på indikator 13, 17 og 20-22 er uafhængige af laboratoriedata. Indikator 13 viser, at en del personer med type 2-diabetes havde nyreproblemer uden at være i behandling med ACE-inhibitor eller angiotensin-2-receptorantagonist (63,85 (KI 59,89-67,81) fLmRI pr. 1.000 personår). Yderligere sås ofte sekundært akut myokardieinfarkt (AMI) uden forudgående behandling med enten acetylsalicylsyre, betablokker eller et lipidsænkende lægemiddel (indikator 20: 4,92 (KI 3,82-6,02) fLmRI pr. 1.000 personår, indikator 21: 9,52 (KI 7,99-11,05) fLmRI pr. 1.000 personår og indikator 22: 12,66 (KI 10,89-14,42) fLmRI pr. 1.000 personår).

De totale DRG-baserede omkostninger for alle 9.621 fLmRI i 2002-2003 var 55,7 mio. kr. Den gennemsnitlige omkostning pr. fLmRI var 5.795 kr.

Diskussion

Undersøgelsens resultater viste, at de 22 indikatorer kunne operationaliseres til registersøgning, dog vurderedes sensitiviten og specificiteten at variere. Dette åbner mulighed for at anvende de administrative sundhedsregistre som datagrundlag for kliniske formål som måling af behandlingskvalitet gennem identificering af fLmRI. Registrenes egnethed er dog betinget af, at de indeholder valide data om både lægemiddelbrug og monitorering, da manglende monitorering og forkert lægemiddelbehandling er hyppige årsager til utilsigtede lægemiddelhændelser [13]. En registrering af patientens egentlige lægemiddelbrug og iværksat lægemiddelmonitorering i de nationale sundhedsregistre ville derfor gøre registrene til et stærkt kvalitetsikringsredskab.

Indikatorerne til dette studie blev udviklet til at finde en kombination af fejlmedicinering og utilsigtede lægemiddelhændelser. Indlæggelseskrævende hyperglykæmi, nedsat nyrefunktion eller sekundært AMI kan dog optræde hos type 2-diabetikere som følge af sygdomsforløbet og ikke nødvendigvis som en utilsigtet hændelse [1]. Ligeledes kan en afvigelse fra behandlingsdelen af indikatoren være velovervejet og rimelig og ikke nødvendigvis en fejlmedicinering. Den formodede overhyppighed af indlæggelseskrævende hyperglykæmi, nedsat nyrefunktion og sekundære AMI'er efter fejlmedicinering undersøges derfor i et igangværende kohortestudie.

Operationalisering af indikatorerne er baseret på en række antagelser, som kan påvirke validiteten af indikatorudfaldene, og som på baggrund af dette studie undersøges nærmere i igangværende studier. For eksempel er tidsafhængigheden for associationen mellem medicineringsfejl og hændelse afgørende, men ukendt. De anvendte ICD-10-koder skal afspejle de i praksis anvendte koder, hvilket undersøges nærmere, da der blev fundet meget få kaliumforstyrrelser eller akutte blødninger, som var hyppige resultater af medicineringsfejl i andre studier [14, 15].

Vi ignorerede patienter, der var i startfasen af en behandling, men det kan ikke udelukkes, at incidensen af forebyggelige utilsigtede hændelser er anderledes i startfasen end senere i behandlingen. En nærmere undersøgelse af opstartspatienter kan derfor vise, om der er behov for større fokus på denne patientgruppe for at nedbringe antallet af fLmRI.

I alt 9.791 personer blev fundet i en 10%'s stikprøve af den danske befolkning fulgt over tre år, hvilket stemmer pænt overens med, at 86.818 personer var i behandling med orale antidiabetika i 2003 [16]. Antallet af indikatorudfald og forholdet mellem antal fLmRI og antal personer med fLmRI tyder på, at fLmRI er et hyppigt og overset problem i type 2-diabetes-behandlingen. Der er behov f or større fokus på implementering af behandlingsretningslinjer og udvikling af forebyggende interventioner mod fLmRI. Forebyggende interventioner kunne tage udgangspunkt i de udviklede indikatorer, som retrospektivt kan anvendes til at påpege problemområder og omfang, og prospektivt kan anvendes til at opfange fejlmedicinerede patienter og forebygge den utilsigtede hændelse, før den sker. Vi fandt ingen cases med laktacidose eller leverproblemer efter behandling med henholdsvis metformin eller glitazon, hvilket var ventet, idet disse bivirkningers eksistens er blevet nedtonet [17, 18]. Desuden sås meget få leverproblemer efter statinbehandling, hvilket stemmer overens med, at bivirkningen er sjælden [19, 20]. Hospitalsomkostningerne til fLmRI baseret på datamaterialet og DRG-taksterne alene var 55,7 mio. kr. over to år. Hertil kommer omkostninger til behandling af forværrede følgesygdomme, nedsat arbejdsevne, hjælp i hjemmet m.m., hvilket tyder på, at de samlede omkostninger har en betydelig effekt på sundhedsøkonomien.

Incidens og karakteristika fLmRI ved type 2-diabetes og de nævnte problemstillinger omkring indikatorernes sensitivitet og specificitet undersøges i et igangværende farmakoepidemiologisk studie, der også omfatter en detaljeret økonomisk analyse. Studiet forventes afsluttet i 2007 og er foruden nationale data baseret på en dansk diabetesdatabase, der indeholder de laboratoriedata, som var mangelfulde i nærværende studie.

Konklusion

Danske sundhedsregistre kan danne datagrundlag for indikatorer til identifikation af fLmRI hos personer med type 2-diabetes, men validiteten reduceres af, at registrene ikke indeholder laboratoriedata og data om faktisk lægemiddelbrug. Antallet af indikatorudfald tyder på, at fLmRI er et hyppigt og omkostningstungt problem i type 2-diabetesbehandlingen, og at kvalitetsforbedrende tiltag baseret på de udviklede indikatorer kan nedbringe antallet af fLmRI.

Linda Aagaard Thomsen, Institut for Farmakologi og Farmakoterapi, Afdeling for Samfundsfarmaci og Forskningscenter for Kvalitetssikret Lægemiddelanvendelse, Københavns Universitet, Det Farmaceutiske Fakultet, DK-2100 København Ø. E-mail: lat@farma.ku.dk

Antaget: 28. december 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

En nærmere beskrivelse af indikatorudviklingsprocessen kan fås ved henvendelse til forfatterne.