Kardiovaskulære risici ved behandling med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) er blandt de hyppigst anvendte på verdensplan, og de anvendes for deres smertestillende og antiinflammatoriske egenskaber. De kardiovaskulære risici ved brug af traditionelle NSAID relateres til balancen mellem cyclooxygenase (COX)-1 og -2-hæmning (Tabel 1) og er i stigende grad kommet i fokus efter påvisningen af en øget tromboembolisk risiko ved brug af de nyere COX-2-hæmmere (coxibs) [1]. Flere af de ældre traditionelle NSAID har dog også en højere affinitet for COX-2 end for COX-1 (Tabel 2) [3, 4], og i starten af 2016 skærpede Dansk Cardiologisk Selskab [2] og the European Society of Cardiology [5] anbefalingerne om brugen af NSAID hos patienter med hjerte-kar-sygdom, særligt brugen af diclofenac.

Langt størstedelen af NSAID udskrives af praktiserende læger og giver i dagligdagen en række udfordringer i balancen mellem at hjælpe patienten af med smerter og ikke påføre patienten bivirkninger. I denne artikel formidles baggrunden for de kardiologiske selskabers anbefalinger, nogle af de dogmer, som persisterer om NSAID-behandling, adresseres (Tabel 3), og der gives anbefalinger om brugen af NSAID baseret på nuværende viden.

FORBRUGET AF NONSTEROIDE
ANTIINFLAMMATORISKE LÆGEMIDLER I DANMARK

NSAID anvendes i gennemsnit af 15% af den danske befolkning hvert år, hyppigst af kvinder og personer over 40 år [6]. Ibuprofen er det eneste NSAID, som kan købes uden recept, og det hyppigst ordinerede NSAID i Danmark. Forskningsresultater fra de seneste ti år og lægemiddelmyndighedernes udmeldinger [7] om potentielle kardiovaskulære bivirkninger har påvirket udskrivningsmønstret af NSAID i Danmark (Figur 1) [6]. Overordnet er det receptordinerede salg af NSAID faldet siden 2004. Der er dog betydelige variationer inden for de enkelte NSAID-typer. Forbruget af ibuprofen har således været jævnt stigende, hvorimod forbruget af naproxen har været stort set uændret siden 2000. Diclofenac er klart det mest solgte NSAID i de vestlige lande [8]. Selvom diclofenacforbruget i Danmark er mere end halveret siden 2008 [6], vedbliver det at være højt i forhold til anbefalingerne [2, 5].

KARDIOVASKULÆRE RISICI

Generelt om evidensen

Selvom risikoen ved NSAID-behandling har fået stor opmærksomhed over de seneste 15 år, er der fortsat relativt få store, randomiserede studier på området. Disse er opsummeret andetsteds [5]. Der er publiceret metaanalyser af den tilgængelige evidens på området fra randomiserede og observationelle studier [9-11]. Evidensen er størst for hårde endepunkter som hjertesvigt, myokardieinfarkt og død, og der er god overensstemmelse mellem metaanalyser, der er lavet på randomiserede og observationelle data [10, 11]. I det følgende
er de kardiovaskulære risici, som er forbundet med NSAID-brug, opsummeret.

Blodtryk

NSAID er væskeretinerende og øger risikoen for en stigning i blodtrykket [12, 13]. En metaanalyse har vist, at alle NSAID forårsager en dosisafhængig stigning i blodtrykket på gennemsnitligt 2-3 mmHg systolisk og 1-1,5 mmHg diastolisk [12]. Påvirkningen af blodtrykket kan dog være betydelig mere markant hos nogle patienter, og især kan NSAID destabilisere blodtryksregulering hos patienter, der har arteriel hypertension eller af
anden grund er i behandling med angiotensinkonverterende enzym-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere, betablokkere eller diuretika [13]. Blodtrykspåvirkningen synes at være mindst for patienter, der
er i behandling med calciumkanalblokkere [13].

Hjerteinsufficiens

I metaanalyser forbindes brug af alle NSAID med en omtrentlig fordobling i risikoen for hjertesvigt [10, 14]. NSAID-brug hos patienter med hjerteinsufficiens er også forbundet med en øget risiko for genindlæggelser pga. inkompensation og iskæmiske komplikationer [15]. Patienter med hjerteinsufficiens er ligeledes i høj risiko for at få samtidig nyreinsufficiens, og behandling med NSAID kan udløse dette.

Iskæmisk hjertesygdom

I en metaanalyse af 280 placebokontrollerede (n = 124.513) og 474 ikkeplacebokontrollerede randomiserede studier (n = 229.296) [10] har man konkluderet, at særligt diclofenac er forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære komplikationer, og at diclofenacs risikoprofil er sammenlignelig med den nu tilbagetrukne COX-2-hæmmer rofecoxibs risikoprofil. Den relative risiko for kardiovaskulære komplikationer er estimeret til 1,41 (95% konfidens-interval (KI): 1,12-1,78) for diclofenac (sammenlignet med intet brug), men endnu højere for iskæmiske komplikationer (1,70, 95% KI: 1,19-2,41), hvor den primært er drevet af akut myokardieinfarkt [10]. Risikoen ved brug af diclofenac stiger med dosis. De kardiovaskulære risici ved brug af ibuprofen er også dosisafhængige, men hvor højdosisibuprofen er forbundet med øget risiko for iskæmiske komplikationer (2,22, 95% KI: 1,10-4,48) [10], synes lavdosisibuprofen (≤ 1.200 mg/dag) ikke at øge risikoen [11]. Metaanalyserne tyder på, at brug af naproxen generelt ikke øger risikoen for kardiovaskulære komplikationer [10, 11].

Atrieflimren

Atrieflimren er blandt de kardiovaskulære risici, som senest er forbundet med NSAID-brug. Evidensen på området stammer fra en metaanalyse af fem observationelle studier [16], som er drevet af resultaterne fra danske data [17]. Sammenlignet med ikkebrugere har nye NSAID-brugere 40-70% øget risiko for at få atrieflimren (højest ved brug af COX-2-hæmmere, inklusive diclofenac) [17]. Patienter med hjertesvigt eller kronisk nyreinsufficiens synes at have en speciel høj risiko for at få atrieflimren efter påbegyndelse af NSAID-behandling [16, 17].

Venøs tromboemboli

Der er i caserapporter, dyreeksperimentelle studier og observationelle studier rapporteret om en sammenhæng mellem NSAID-brug og risiko for dyb venetrombose og lungeemboli [18]. Dertil kommer en fem gange højere rate af venøs tromboemboli blandt rofecoxibbrugere end blandt naproxenbrugere i et af de første større randomiserede studier (VIGOR) [19]. Resultaterne fra dette studie skal dog tages med forbehold pga. relativt få tilfælde af venøs tromboemboli og dermed en statistisk usikkerhed på estimaterne [19, 20]. Resultaterne af en nyligt publiceret metaanalyse, som er baseret på de tilgængelige observationelle data, støtter også en association [21].

Blødningsrisiko ved samtidig
antitrombotisk behandling

Samtidig indtag af NSAID og antitrombotisk behandling er i observationelle studier forbundet med en mere end fordoblet blødningsrisiko sammenlignet med risikoen hos patienter, der er i antitrombotisk behandling uden samtidig indtag af NSAID [22-24]. Dette er fundet for patienter med både atrieflimren, myokardieinfarkt og venøs tromboemboli [22-24]. Behandling med protonpumpehæmmere anbefales derfor, hvis NSAID-behandling vurderes at være nødvendig hos disse patientgrupper. Blødningsrisikoen ved brug af NSAID samtidig med de nye trombocytfunktionshæmmere (ticagrelor og prasugrel) og non-vitamin K-orale antikoagulantia er endnu ikke belyst.

BEHANDLINGSVARIGHED

De fleste patienter behandles kun med NSAID i en kort periode. En kort behandlingsperiode med NSAID er tidligere blevet betragtet som risikofri. Randomiserede og observationelle data tyder dog på, at selv kortvarig behandling (i nogle studier under en uge) kan være forbundet med øget risiko [10, 25, 26]. Denne risiko svarer til, at én ud af 1.000 personer, som påbegynder diclofenacbehandling, får reinfarkt eller dør inden for den første uge [25], hvilket er tre gange flere end, hvad der gælder for ikkebrugere (relativ risiko: 3,24, 95% KI: 2,75-3,86). Risikoøgningen forbliver fordoblet selv efter tre måneders diclofenacbrug (1,92; 95% KI: 1,66-2,22) [25]. Den nuværende evidens tyder således på, at der ikke er et risikofrit behandlingsinterval.

ABSOLUT RISIKO

Det er værd at bemærke, at de kardiovaskulære risici ved NSAID-brug ikke er begrænset til patienter med hjerte-kar-sygdom. Den relative øgning af risikoen for at få atrieflimren svarer årligt til 4-7 ekstra tilfælde af atrieflimren for hver 1.000 patienter, der påbegynder NSAID-behandling. Der er flest ekstratilfælde ved brug af COX-2-selektive NSAID [17]. Den relative risikoøgning for iskæmiske komplikationer er stort set den samme for patienter med og uden hjerte-kar-sygdom [10]. Således er den relative risiko uafhængig af, om den underliggende femårsrisiko for kardiovaskulære komplikationer er < 5%, 5-10% eller > 10% [10]. Den absolutte risiko ved NSAID-behandling er dog influeret af tilstedeværelsen af hjerte-kar-sygdom, fordi disse patienter har en højere underliggende risiko for komplikationer. Den relative risikoøgning svarer i absolutte tal til, at hvis 1.000 personer uden hjerte-kar-sygdom behandles med diclofenac i ét år, vil der blandt disse forekomme tre ekstra tromboemboliske tilfælde, hvoraf ét vil være fatalt [10]. Til sammenligning vil diclofenacbehandling i et år hos 1.000 hjertepatienter medføre gennemsnitligt otte ekstra tilfælde af tromboemboliske komplikationer, hvoraf to vil være fatale. Selv beskedne absolut risikoøgninger for den enkelte patient har stor samfundsmæssig betydning, fordi NSAID-behandling bruges så hyppigt [27].

BEHANDLINGSALTERNATIVER

Ved valg af alternativer til NSAID-behandling bør man tage udgangspunkt i den enkelte patient og dennes øvrige sygdomstilstand. Af analgetiske tiltag bør paracetamol forudgå NSAID-behandling. Er paracetamol og ikkefarmakologiske tiltag ikke nok, bør tillæg af svage opioider som f.eks. tramadol og kodein overvejes. Hvad angår ikkefarmakologiske tiltag, bør det bemærkes, at træning på land som behandling af artrose har en smertestillende effekt af mindst samme størrelsesorden som den, der opnås ved NSAID-behandling [28-30]. I tillæg til dette har træning en række positive effekter på det generelle helbred og er uden de potentielt alvorlige
bivirkninger, som NSAID har [29]. Afhængigt af den enkelte patient bør træning, vægttab, uddannelse og
aflastning derfor altid tænkes ind i forsøget på at minimere NSAID-forbruget.

TILGANG TIL BEHANDLING MED NONSTEROIDE
ANTIINFLAMMATORISKE LÆGEMIDLER

I Figur 2 ses en anbefalet trinvis tilgang til farmakologisk behandling af smerter i bevægeapparatet hos patienter, der har eller er i særlig høj risiko for at få hjerte-kar-sygdom.

Generelt frarådes NSAID-behandling til disse patienter, fordi deres absolutte risiko for kardiovaskulære komplikationer er højere end hos baggrundsbefolkningen uden manifest hjerte-kar-sygdom. Som med alle andre behandlinger er der undtagelser for de generelle forbehold, og der vil være patienter med så store smerter, at NSAID-behandling kan være berettiget trods risikoen. I disse tilfælde hvor behandling med NSAID alligevel påbegyndes, bør det ske med de mindst farlige typer, i lavest mulig dosis og i kortest mulig tid. I praksis vil det sige, at hvis NSAID-behandling hos patienter med hjerte-kar-sygdom ikke kan undgås trods alternative analgetiske og nonfarmakologiske tiltag, bør man benytte naproxen ≤ 500 mg/dag eller ibuprofen ≤ 1.200 mg/dag [10, 11]. Det er værd at bemærke, at diclofenac heller ikke er påvist at give en mere effektiv symptomlindring end andre traditionelle NSAID med lavere kardiovaskulær risiko [28]. Ved påbegyndelse af NSAID-behandling skal der desuden være relevant kontrol af væskeophobning, blodtryk og nyrefunktion. For langt den største patientpopulation vil en restriktiv tilgang til NSAID-behandlingen som skitseret i Figur 2 dog minimere den kardiovaskulære risiko.

KONKLUSION

NSAID-behandling er associeret med en lang række kardiale komplikationer i form af destabilisering af blodtryksbehandling, hjertesvigt, myokardieinfarkt, atrieflimren, venøs tromboemboli, blødning ved kombinationsbehandling med antitrombotika og pludselig hjertedød. Selv korttidsbehandling synes at være associeret med en øget risiko, og særligt diclofenac har en uheldig risikoprofil. Dertil kommer, at der er en dosisrelateret øgning i de kardiovaskulære risici forbundet med NSAID-behandling, hvorimod den terapeutiske og smertestillende effekt ikke øges tilsvarende. NSAID-
behandling frarådes derfor til patienter med hjerte-kar-sygdom, og anvendelse af diclofenac frarådes generelt.

Korrespondance: Morten Schmidt. E-mail: morten.schmidt@clin.au.dk

Antaget: 5. oktober 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 26. december 2016

Interessekonflikter: