Kawasakis syndrom - en infektionssygdom?

Kawasakis syndrom (KS) er en seks til ti uger varende akut febril systemisk vasculitis hos børn under fem år. Incidensen i Danmark er cirka ti tilfælde om året. Sygdommen blev først beskrevet i Japan i 1967 og blev i begyndelsen opfattet som en godartet selvlimiterende børnesygdom, men ved opfølgning ti år senere viste det sig, at kohorten udviste en overdødelighed. Det er nu velkendt, at sygdommen ikke altid forløber benignt, men kan have alvorlige kardiale komplikationer. Sygdommen har erstattet febris rheumatica som den hyppigste årsag til erhvervet hjertesygdom hos børn i den vestlige verden, idet op til 20% af ubehandlede KS-patienter får koronararterieaneurismer (1). Mors som følge af koronararterieokklusion eller -ruptur ses hos 1-2% senere i forløbet. Behandling reducerer hyppigheden af koronararterieaneurisme til 5-7% (2).

Behandling og diagnostik

Der findes ingen diagnostiske test for KS. Diagnosen er derfor klinisk og stilles ud fra en række kriterier (Fig. 1 A), idet et antal differentialdiagnoser skal være udelukket Fig. 1B). Diagnostik af den forholdsvise sjældne tilstand vanskeliggøres af, at de definerende symptomer også findes enkeltvis ved en række almindelige sygdomme, samtidig med at der kan ses atypiske bisymptomer (ledgener, abdominalsmerter m.m.). Desuden optræder inkomplet KS, hvor ikke alle de diagnostiske kriterier er opfyldt. Heraf følger, at der er risiko for, at nogle tilfælde overses, eller at behandlingen forsinkes. Behandlingen består i intravenøs γ -globulin (IVGG) og acetylsalicylsyre, som reducerer inflammationen og derved incidensen af aneurismer. Brug af steroid har været kontroversiel og betragtet som kontraindiceret, da tidlige rapporter tydede på øget forekomst af aneurismer hos steroidbehandlede patienter. Imidlertid tyder nye publikationer på, at steroid kan have en plads i behandlingen af KS, fx ved svære, immunglobulinresistente tilfælde (3).

Til trods for den potentielt alvorlige konsekvens af sygdommen og til trods for, at man har kendt til sygdommen i 35 år, er ætiologien fortsat ukendt. Epidemiologiske, kliniske og parakliniske kendetegn ved KS tyder dog på en infektiøs genese.

Epidemiologi

Epidemiologisk synes tilstandens selvlimiterende forløb og den altdominerende optræden hos børn under fem år at støtte den antagelse, at KS forårsages af en infektion med en ubikvitært forekommende mikroorganisme, en infektion som forløber asymptomatisk eller subklinisk hos flertallet af patienterne med efterfølgende livsvarig immunitet, og at det karakteristiske symptomkompleks kun optræder hos en mindre gruppe af patienterne med en immunologisk uhensigtsmæssig reaktion. Beskrivelse af epidemier, fortrinsvis vinter/forår (3) og tilsyneladende uden holdepunkt for et klassisk person til person-smittemønster, passer med en sådan hypotese. Fravær af KS hos børn under tremånedersalderen kunne være et resultat af transplacentært overført immunitet (4). Den højere incidens i visse asiatiske befolkningsgrupper (japanere og koreanere, inklusive udvandrede individer) tyder på, at genetiske faktorer spiller en rolle, men ingen konsistent human leukocyt antigen (HLA)-association er identificeret (1, 2).

Patogenese

Patogenesen ved KS er sandsynligvis multifaktoriel, og aktivering af immunsystemet synes at være centralt involveret i denne proces. I afficerede organer findes vasculitis med perivaskulær T-lymfocyt (T-celle) og IgA-producerende plasmacelleinfiltration i små og middelstore arterier (2, 4, 5). Nekroser i karvæggen kan senere give anledning til aneurismedannelse. I perifert blod (PB) ses leukocytose, neutrocytose og trombocytose, samt forhøjet niveau af akut fase-reaktanter (2, 4, 5). Karakteristisk er desuden en markant aktivering af monocytter, makrofager og B- og T-celler. Niveauet i PB af en række immunologisk aktive cytokiner omfattende TNF-α , IL-1, IL-6 og IL-8 er ligeledes fundet forhøjet i det akutte stadium af KS (2, 4, 5).

Symptomerne ved KS, såsom feber, mukokutant eksantem, lymfadenopati og konjunktival hyperæmi er forenelige med en infektiøs ætiologi. Sygdomsbilledets lighed med symptomatologien ved en række velbeskrevne infektioner ledte tidligt til en omfattende jagt på en kausal mikroorganisme, og en række virus (morbillivirus, parvovirus B19, EBV, herpesvirus) og bakterier (rickettsier, streptokokker [scarlatina], stafylokokker [toksisk shock syndrom]) har været/er under mistanke for at være involveret i patogenesen til KS (2, 4).

Viral eller bakteriel ætiologi

Igangværende eller nylig parvovirusinfektion hos 15 børn med KS (6), og rapporter om fund af revers transkriptaseaktivitet i lymfocytter hos KS-patienter, forhøjet serum-γ -interferon, øget antal aktiverede T-hjælper- og nedsat antal T-suppressorcellepopulationer hos KS-patienter har været tolket som tegn på viral involvering (2, 4). Men som følge af modstridende data eller mangel på bekræftende data såsom fravær af påviselig parvoviral og herpesviral DNA i PB fra KS-patienter (7) er fokus i den nyere publicerede forskning ikke længere på virus som årsag til KS.

En association mellem Chlamydia pneumoniae og KS synes heller ikke sandsynlig trods fund af C. pneumoniae i autopsimyokardievæv hos KS-patienter med ruptur eller trombose af koronararterieaneurismer (8), idet PB og halspodninger fra KS-patienter, der blev undersøgt med PCR var uden tegn på C. pneumoniae (9).

En direkte bakteriel årsag har ikke kunnet påvises. Antibiotika ændrer ikke på sygdommens forløb, og konventionel dyrkning og serologisk diagnostik til påvisning af kendte bakterier har ikke kunnet støtte teorien om en bakteriel genese. Imod direkte bakteriel involvering taler ligeledes, at en bakteriel ribosomal RNA-gen-sekvens, som er fælles for alle kendte medlemmer af det bakterielle domæne, ikke kunne påvises med PCR i almindeligvis sterilt materiale (PB, cerebrospinalvæske og autopsimyokardievæv) fra KS-patienter (7).

Superantigen eller konventionel antigen

Senest har muligheden for, at et bakterielt eller viralt deriveret toksin med superantigen-lignende egenskaber kunne være det eftersøgte ætiologiske agens, vakt interesse. Hypotesen er opstået dels som følge af, at symptomerne ved sygdommene toksisk shock syndrom og scarlatina, som begge induceres af bakterielle eksotoksiner med superantigenvirkning, ligner billedet ved KS, dels som konsekvens af rapporter om, at visse familier af T-celle-receptor Vβ -gener blev udtrykt på en usædvanlig stor del af de cirkulerende T-celler i det akutte stadium af KS samt på T-celler i obduktionsbiopsier fra myokardiet og koronarkar (4, 6, 10). Superantigener kan binde sig direkte til major histocompatibility complex (MHC)-klasse II-molekyler uden for den antigenbindende kløft uden forudgående processering af den antigenpræsenterende celle og krydsbinder derved MHC-klasse II-molekylet på den antigenpræsenterende celle med T-celler, som udtrykker specifikke Vβ -kæder på deres T-cellereceptor (TCR). TCR-repertoiret hos mennesker omfatter et større antal Vβ -familier, som hver repræsenterer flere T-cellekloner. Den direkte stimulation bevirker en kraftig primær polyklon T-celle-aktivering, idet hvert superantigen kan aktivere flere TCR-Vβ -familier, med en karakteristisk profil for hvert superantigens vedkommende. I andre studier har man dog ikke kunnet bekræfte en sådan TCR-Vβ -fordeling ved KS (5, 11). Denne diskrepans kan muligvis forklares ved forskelle i timing af blodprøvetagningen, idet forandringer i T-celle-sammensætningen i PB induceret af superantigener formentlig er en dynamisk proces, og normalisering eventuelt hurtigt finder sted. Data, der tyder på en hyppigere kolonisering af KS-patienter end af kontrolpersoner med stammer af Staphylococcus aureus, som producerer eksotoksin med superantigenegenskaber, har ikke kunnet bekræftes i senere undersøgelser (4, 12). Associationen mellem bakterielle eksotoksiner og KS er dog vanskelig at påvise, idet også raske børn ofte er koloniseret med stafylokokker.

Flere observationer tyder på, at et konventionelt antigen snarere end et superantigen forårsager KS. Fundet af en øget CD45RO-ekspression på CD8+ T-celler, men ikke på CD4+ T-celler fra KS-patienter i rekonvalescens støtter denne antagelse (11). CD45RO udtrykkes på memory -T-celler, men ikke på naive T-celler og er derved en markør for konventionelt aktiverede T-celler, idet et superantigen ville forventes at bevirke ekspression af CD45RO på både CD4+ og CD8+ T-celler. Ved analyse af det hypervariable TCR-område complementarity determining region 3 (CDR3) kunne klonal ekspansion af CD8+ T-celler vises hos patienter med akut KS. Man fandt ekspansion af et begrænset antal TCR-Vβ -familier med den samme CDR3-sekvens, dvs. konventionelt aktiverede T-celler (11). Samstemmende hermed er der påvist IgA-producerende plasmaceller i karvæggen ved akut KS, og ved sekventering af det hypervariable område (VDJ-regionen) på disse cellers immunglobulinmolekyler kunne de vises at være klonalt beslægtede (5). Dette er i overensstemmelse med klonal ekspansion af B-celler som led i et immunrespons udløst af et konventionelt antigen, idet VDJ-regionerne ved et superantigenudløst immunrespons ikke ville være beslægtede. Der er således holdepunkt for, at både superantigener og konventionelle antigener kan udløse den immunologiske reaktion, der ses ved KS.

Konklusion

Ætiologien til KS er fortsat uvis. Man har nogen grad af epidemiologisk, klinisk og paraklinisk evidens for, at den udløsende faktor kunne være en eller flere mikroorganismer. Udvikling af KS er sandsynligvis multifaktoriel, formentlig med et genetisk disponerende element. En plausibel teori er, at KS forårsages af en ubikvitært forekommende mikroorganisme, som hos flertallet af patienterne forårsager en asymptomatisk eller subklinisk forløbende infektion med efterfølgende livsvarig immunitet, og at det karakteristiske symptomkompleks ved KS kun optræder hos en mindre gruppe af patienter med en immunologisk uhensigtsmæssig reaktion. KS er i de fleste tilfælde en selvlimiterende børnesygdom, men kan have alvorlige konsekvenser i form af koronararterieaneurismer og potentiel død. En forudsætning for forbedring af behandlingen, som ikke er ændret i de seneste 25 år, samt for udvikling af diagnostiske test er en bedre forståelse af patogenesen til KS.

Reprints: Thomas Hoffmann, Bøgebakken 3, DK-2960 Rungsted Kyst.
E-mail: thoffmann@dadlnet.dk

Antaget den 16. oktober 2002.

H:S Hvidovre Hospital, pædiatrisk afdeling.