Kemoterapi og strålebehandling til patienter med ikkeresektabel pancreascancer

I 2001 fik 775 patienter konstateret pancreascancer, og næsten lige så mange døde, idet kun 2-3% var i live efter fem år. Trods fremskridt i den ikkekirurgiske behandling er den eneste kurative behandlingsmulighed fortsat radikal operation hos de 10-20% af patienterne, der har resektabel sygdom [1, 2]. Ubehandlet progredierer sygdommen hurtigt, og disse patienter har en median restlevetid på kun tre måneder, ofte med svære symptomer i form af smerter, ikterus, træthed, anoreksi og tarmproblemer. Formålet med behandling er derfor ikke kun livsforlængelse, men i høj grad lindring af eksisterende symptomer eller udsættelse af tidspunktet for symptomer.

I nogle opgørelser behandles patienter med ikkeresektabel sygdom som en gruppe, mens man i andre skelner mellem patienter med lokaliseret ikkeresektabel sygdom (LAPC; 30-40% af patienterne) og metastaserende sygdom (mPC; ca. 50% af patienterne). Sidstnævnte inddeling er specielt relevant, hvis man tilråder strålebehandling, enten som præoperativ behandling eller som ren palliation [2-4]. Cochrane-samarbejdet har for nylig publiceret en oversigt over den ikkekirurgisk behandling af patienter med pancreascancer [5], og målet med dette indlæg er at præsentere indholdet af denne Cochrane-oversigt og perspektivere indholdet til danske forhold.

Cochrane-metaanalysen

Forfatterne foretog en systematisk litteratursøgning i en række elektroniske databaser (CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT og Pub Med) frem til sommeren 2005, og de gennemgik referencelister både fra publicerede studier, oversigtsartikler og abstrakter fra det seneste årtis relevante konferencer. Forfatterne inkluderede kun studier med best supportive care (BSC) og/eller kemoterapi (KT) og/eller radioterapi (RT) og/eller radiokemoterapi (RKT). Forfatterne fandt 108 randomiserede studier, men 58 blev ekskluderet, hovedsageligt fordi en eller anden form for biologisk behandling indgik som en del af behandlingsregimenerne. I 50 studier (ni endnu kun som abstrakter) med mere end 7.000 patienter fandtes tilstrækkelige oplysninger om behandling, randomisering, effekt og opfølgning til egentlig analyse. Den samlede analyse kompliceres af mange undergrupper, som det fremgår af Tabel 1 . De primære effektmål var etårsoverlevelse og medianoverlevelse (mOS), mens sekundære effektmål var seksmånedersoverlevelse, tid til progression (TTP), tumorsvind og livskvalitet/klinisk bedring. I de fleste studier blev der både inkluderet patienter med LAPC og patienter med mPC.

Resultater

Resume af resultaterne ses i det engelske abstrakt og i Tabel 1. Kemoterapi øger signifikant chancen for at være i live efter seks måneder og 12 måneder. I et studie fandt man, at KT gav subjektiv lindring i form at færre smerter, mindre træthed og dyspnø samt bedre appetit. Der var tendens til længere overlevelse, hvis der var givet anden behandling end 5-fluorouracil (FU), men der kunne ikke påvises overlevelsesgevinst ved behandling med gemcitabin (versus anden behandling) eller gemcitabin i kombination (versus gemcitabin alene).

De otte studier med RT eller RKT hos patienter med LAPC var meget heterogene, og det var derfor kun muligt at foretage en kvalitativ vurdering. Der var en tendens til, at RKT forlængede patienternes overlevelse, men med både flere og alvorlige bivirkninger.

Diskussion

I artiklen analyseres tre hovedspørgsmål: 1) Forbedrer og forlænger KT overlevelsen for patienter med ikkeresektabel sygdom? 2) Hvilket KT-regimen er det optimale? og 3) Bør strålebehandling tilbydes patienter med LAPC?

Kemoterapi versus best supportive care

Pallierende behandling med KT forlænger overlevelsen (mOS øges fra tre måneder til seks måneder) og trods bivirkninger har patienterne bedre livskvalitet. Studierne er relativt gamle, og ofte skelnes der ikke mellem LAPC og metastaserende sygdom, hvilket leder til stor heterogenecitet. Der foreligger ikke undersøgelser, hvori gemcitabin er sammenlignet med BSC.

Hvilket regimen?

FU var tidligere standardbehandling, men efter publikation af Burris' studie i 1997 blev gemcitabin snart den nye standardbehandling med en responsrate på 10%, klinisk bedring hos 25%, TTP på 2-3 måneder og mOS på seks måneder [1, 2]. Med håbet om yderligere forbedring er kombinationsbehandling undersøgt i en række fase III-undersøgelser med tusindvis af patienter. I enkelte studier er der påvist en øget responsrate (op til 25%) og/eller forlænget TTP (fra 2-3 måneder til 4-5 måneder), men ikke i nogen studier publiceret før 2005 har man kunnet påvise længere overlevelse med nogen anden behandling end gemcitabin alene, og tilsvarende gælder for metaanalysen. I metaanalysen havde den undergruppe, som fik et platinderivat i kombination med gemcitabin, dog en længere overlevelse. Tilsvarende data blev præsenteret på ASCO 2006 [6]. Ved at kombinere data fra to studier kunne man påvise, at kombinationsbehandling (gemcitabin med cisplatin eller oxaliplatin) forlængede mOS fra 6,7 måneder til 8,3 måneder. Patienter med god performance eller LAPC levede endda mediant mere end ti måneder.

Metaanalysen inkluderede ikke studier med »targeteret behandling«, som erlotinib, bevacizumab eller cetuximab. Erlotinib i kombination med gemcitabin er godkendt i USA, idet man i en stor fase III-undersøgelse har påviste en beskeden, men signifikant overlevelsesgevinst [7]. På ECCO 2005 præsenterede Cunningham data fra GemCap-studiet, hvor 533 patienter blev randomiseret til behandling med gemcitabin alene eller gemcitabin + capecitabin [8]. Her fandt man ligeledes, at kombinationsbehandling forlængede mOS (fra seks måneder til 7,4 måneder) og etårsoverlevelsen (fra 19% til 26%), og mange vil kalde denne gevinst klinisk relevant.

Man diskuterede heller ikke evt. andenlinjebehandling til patienter, der forsat er i god form efter progression på gemcitabin. Der er ingen etableret behandling i denne situation, men i den tyske CONKO 003 fik 46 patienter tilbudt FU og oxaliplatin eller BSC. Ved en interimanalyse var mOS signifikant forlænget (fra 2,3 måneder til 4,6 måneder), og studiet blev derfor afbrudt [1]. I Danmark er der desuden mulighed for eksperimentel behandling med erlotinib og bevacizumab til patienter, hvis sygdom progredierer på KT.

Strålebehandling

Omkring en tredjedel af alle patienter har lokaliseret sygdom, men pga. indvækst i de store kar er radikal resektion ikke mulig, og ubehandlet er den mediane overlevelse kun seks måneder [3]. De fleste studier er dog gennemført med forældede stråleregimener, men flere af disse studier er dog baggrunden for, at RT altid bør kombineres med KT. Resultaterne af mange små fase II- samt en fase III-undersøgelse [3] tyder på, at RKT forlænger overlevelsen fra seks måneder til 9-14 måneder, men mere vigtigt er det, at 10-20% opnår så markant tumorsvind, at efterfølgende radikal resektion og dermed helbredelse er mulig. Desværre mangler der i studierne ofte oplysning om antallet af patienter, der bliver opereret, og hvor mange der bliver radikalt opereret.

På verdenskongressen ASCO 2006 blev der præsenteret et fransk studie, hvori 119 (af 176 planlagte) patienter med LAPC blev randomiseret til præoperativ RKT (60 Gy/30 fraktioner og konkomitant FU og cisplatin) eller KT med gemcitabin alene (som i Burris regimen). Den mediane mOS for patienter, der fik gemcitabin, var overraskende lang (14,3 måneder), men kun 8,4 måneder for gruppen, der fik RKT. I randomiserede studier med KT er mOS for patienter med LAPC typisk 8-10 måneder. Under den efterfølgende diskussion kunne man ikke gøre rede for strålefelter og teknikker, og der var desuden meget høj toksicitet af RKT. Endelig blev kun få patienter opereret, og man kunne ikke oplyse det nøjagtige antal. I Cochrane-analysen anføres det, at man med spænding afventer data fra ECOG 4201, hvor patienter med LAPC bliver randomiseret til seks serier gemcitabin eller RKT (med gemcitabin) fulgt af fem serier gemcitabin. Studiet blev dog afbrudt før tid i december 2005 pga. meget langsom rekruttering (74 af 332 planlagte patienter), men data fra disse få patienter forventes i foråret 2007.

De danske erfaringer med RKT viser at syv af de første 28 patienter blev radikalt opereret (med RO-resektion og dermed mulighed for helbredelse) 4-6 uger efter afsluttet RKT [9]. Derfor fortsætter dette behandlingstilbud uændret til patienter, som har potentiel resektabel sygdom efter down-sizing, men denne udvælgelse af patienter kræver tæt samarbejde mellem kirurg og onkolog. Der planlægges desuden en nordisk randomiseret undersøgelse, hvori man vil undersøge virkningen af supplerende biologisk behandling (cetuximab).

Konklusion

For mindre end ti år siden var der er meget nihilistisk holdning til patienter med pancreascancer, og mange mente, at disse patienter ikke burde tilbydes onkologisk behandling [10]. Det vides nu, at KT forlænger og forbedrer restlevetiden hos patienter med ikkeresektabel pancreascancer, og denne behandling tilbydes rutinemæssigt på de onkologiske afdelinger. Visse undergrupper har formentlig gavn af kombinationsbehandling, som bør overvejes til patienter i meget god almentilstand (dvs. patienter stort set uden symptomer). Patienter med LAPC bør tilbydes RKT, hvis der er mulighed for resektion efter tumorsvind, men dette bør så foretages i protokolleret regi og i tæt tværfagligt samarbejde.

Pancreascancer er forsat en meget behandlingsresistent kræftsygdom med en ringe overlevelse. Der er dog ingen tvivl om, at KT er en gevinst for mange patienter. Det er håbet, at kombinationsbehandling med targeterede behandlinger vil øge overlevelsen yderligere, og at dette kan vises i den næste Cochrane-metaanalyse.

Korrespondance: Jon Kroll Bjerregaard, Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: jon.bjerregaard@ouh.fyns-amt.dk

Antaget: 12. februar 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet