Kirurgisk behandling af kæmpecelletumorer i knogler

Introduktion: I dette studie analyseres femårsfollowup efter behandling af kæmpecelletumorer i knogler, i en 31-års-periode.

Materiale og metoder: Tres patienter (36 mænd og 24 kvinder) blev behandlet kirurgisk for kæmpecelletumor i knogle ved Sarkomcentret, Universitetshospitalet i Århus. Alle patienter blev fulgt regelmæssigt i 5-35 år, median = 11 år.

Resultater: I alt 54 af kæmpecelletumorerne var af benign type, seks var af malign type. Den hyppigste lokalisation var omkring knæet. Der var ni tilfælde af lokalt recidiv. Femårs recidivfri overlevelse var på 77%. Recidivfrekvensen var lavest ved resektion (6%) og højest efter curretage med efterfølgende knogletransplantation (chipsning) (22%).

Diskussion: De klassiske mikroskopiske og makroskopiske kriterier for malignitet er ikke anvendelige på denne sjældne tumor. Alle kæmpecelletumorer bør betragtes som potentielt maligne og behandles på et specialcenter for sarkomkirurgi.

Kæmpecelletumorer i knogler er beskrevet som en lokalt
aggressiv tumor, som undertiden kan være malign/metastaserende. Tumoren er relativt sjælden og udgør ca. 8% af alle primære maligne og benigne knogletumorer [1]. Den findes især lokaliseret i meta/epifyser af lange rørknogler, oftest ved knæet. Man har ikke kunnet påvise en sikker sammenhæng mellem det histopatologiske billede og prognosen [2, 3]. Det er således velkendt, at også benignt udseende tumorer kan metastasere til lungerne om end meget sjældent [4]. Mikroskopisk kendes de maligne kæmpecelletumorer ved høj mitosefrekvens, kernepolymorfi, kerneatypi og evne til mikroinvasiv vækst.

Betegnelsen kæmpecelletumor i knogle har været anvendt siden 1939, hvor J. Ewing anvendte betegnelsen efter et møde i Registry of Bone Sarcoma, of the American College of Surgeons [5]. Denne betegnelse blev også anvendt i Jaffes klassiske lærebog fra 1940 [6]. Histopatologisk kan kæmpecellen ligne osteoklaster, og betegnelsen osteoklastom er da heller ikke sjældent anvendt i nyere tid. Andre mindre anvendte, ældre betegnelser er: myeloid tumor, myeloid sarcoma, hæmoragisk osteomyelit og tumeur a myeloplaxes. Behandlingen af denne type tumor er kirurgisk. Indgrebet er ofte stort, da tumoren kan være udbredt i knogler og undertiden også i bløddele. Lokalrecidivhyppigheden er stor, hvilket kan skyldes, at man på grund af tumorens relativt benigne natur er tilbageholdende med excessive indgreb. Da lidelsen er sjælden, baseres de fleste opgørelser på relativt små patientmaterialer [7].

Formål

Formålet med dette arbejde har været at undersøge recidivforekomsten efter kirurgisk behandling af kæmpecelletumorer i Sarkomcentret i Århus i en 31-års-periode, med minimum fem års followup.

Materiale og metoder

Materialet omfatter 60 konsekutivt valgte patienter (Fig. 1 ) med kæmpecelletumor i knogle, henvist til Sarkomcentret ved Århus Universitetshospital, i perioden fra januar 1965 til maj 1996. Observationstiden var mediant 11 år (spændvidde 5-35 år). Patienterne havde haft symptomer i mediant et år (spændvidde 1-120 mdr.) før henvisning til centret. Tre patienter havde fået foretaget biopsi på et andet hospital inden henvisning til centret, otte havde fået foretaget resektion, og 49 patienter blev henvist primært.

Alle patienter blev udredt med røntgen og i de senere år suppleret med CT eller MR-skanning af tumoren. Hos de
primært henviste patienter blev der derefter gjort incisionsbiopsi. Alle histopatologiske undersøgelser blev udført af samme erfarne sarkompatolog.

Alle patienter blev operativt behandlet. I begyndelsen af perioden blev der anvendt curretage eventuelt efterfulgt af opfyldning af kaviteten med autolog/heterolog knogle
Fig. 2A ). I de senere år har man efter curretage i stedet anvendt knoglecementering (Fig. 2B ). Såfremt tumoren var meget udbredt, blev der foretaget vid excision og om muligt rekonstruktion, som f.eks. erstatning af distale radius med fibulagraft eller indsættelse af en specialprotese. Sjældent er der foretaget amputation, primært i første observationsperiode.

Alle patienter er fulgt regelmæssigt ambulant, initialt med 3-4 mdr.s mellemrum, senere med halve og hele års mellemrum, til min. 5-10 år.

Statistik

Under udførelse af den deskriptive og analytiske statistik er der anvendt SAS (version 6.04, SAS Institute Inc.). Sammenligning er udført med nonparametrisk χ2 -test. Kaplan-Meiers kurve er afbildet med den recidivfri procentvise andel af patienter som funktion af observationstid. p < 0,05 betragtes som statistisk signifikant.

Resultater

Halvdelen af tumorerne (52%) var lokaliseret omkring knæet, 20% på underarm og hånd, 7% i os sacrum eller vertebrae
(Fig. 3 ). Patienterne havde i gennemsnit haft symptomer i
12 mdr. (spændvidde 1-120 mdr.). Patienterne havde i gennemsnit haft symptomer i 12 mdr. (spændvidde1-120 mdr.). Patienterne havde i gennemsnit haft symptomer i 12 mdr. (spændvidde 1-120 mdr.).

Radiologi

Radiologisk fremtrådte tumorerne oftest som store »opblæret« ekspansiv tumorer (Fig. 2A). Corticalis var udtyndet, og der var på diagnosetidspunktet fraktur hos 12/60 patienter. 38% havde corticalisgennembrud med udbredelse til bløddele. Den hyppigste lokalisation var i lange rørknogler (85%), heraf sad 98% metaepifysært. 15% af tumorerne fandtes i uregelmæssige og flade knogler. Anatomiske lok alisationer i den enkelte knogle og aggressive karakteristika som radiologisk tillægges malignitet blev analyseret med univariat analyse, og der fandtes ingen prognostisk betydning for recidivforekomsten.

Kirurgisk behandling

Fireogtyve patienter fik foretaget radikal operation, fordelt
på otte amputationer og 16 resektioner. Af disse fik en i hver gruppe recidiv, begge tilfælde var histologisk karakteriseret som benigne. Seksogtredive patienter fik foretaget intralæsionelle indgreb fordelt på 13 operationer med curretage og efterfølgende cementering samt 23 operationer med curretage og efterfølgende knogletransplantat (chipsning). I sidstnævnte to intralæsionelt opererede grupper fik hhv. to og fem patienter recidiv (Tabel 1 ).

Recidiv

Femårs recidivfri overlevelsen var på 77% (Fig. 4 ). Der var i alt ni tilfælde af recidiver. Patienterne blev fordelt i fire grupper: amputation, curretage og efterfølgende cementering, curretage og efterfølgende knogletransplantat (chipsning) samt resektion. Recidivfrekvens for de enkelte grupper, som i øvrigt er sammenlignelige køns- og aldersmæssigt, blev sammenholdt og analyseret statistisk. Størst recidivfrekvens fandtes hos patienter, der var blevet behandlet med knogletransplantation, nemlig 22% og laveste recidivfrekvens fandtes hos patienter, der var blevet behandlet med resektion, nemlig 6% (Tabel 2 ).

Histopatologi, malignitet

Der var seks patienter (10%), som blev klassificeret som maligne, baseret på de histopatologiske fund. Første tilfælde i serien (1965) blev behandlet med amputation. Andet og tredje tilfælde (begge i 1974) blev behandlet med hhv. resektion og knoglechipsning. De sidste tre tilfælde (1979, 1980 og 1982) blev behandlet med amputation. Alle patienter med malign kæmpecelletumor i knogle var forsat i live eller var døde af andre årsager.

Af de ni patienter, der fik recidiv, havde to patienter initialt maligne tumorer. Histologisk havde en patient tegn på øget malignitetsgrad ved recidiv. Denne patient, en 36-årig mand med en tumor i distale femur, fik initialt foretaget curretage efterfulgt af knogletransplantat med bankknogle. Lokalt recidiv indtrådte efter to år og blev behandlet med resektion og alloplastik med specialprotese. Patienten er fortsat recidivfri.

En patient fik lungemetastaser fra en tumor, der initialt
var klassificeret som malign. Tid fra diagnose til lungemetastase var 1,5 år. Patienten havde før henvisning til centret fået foretaget resektion af tumoren, og ved tidspunktet for lungemetastaser var der også hudmetastaser. Der blev foretaget amputation, og lungemetastasen blev behandlet med intralæsionel resektion og stråleterapi. Patienten var ved followup 16 år efter fortsat i live.

Diskussion
Lokalisation

I vores materiale fandtes halvdelen af kæmpecelletumorerne placeret omkring knæet. Årsagen til denne »skævfordeling« kendes ikke, men genfindes i andre materialer [7-9]. I den enkelte trabekulære knogle er langt de fleste kæmpecelletumorer (69%) lokaliseret metaepifysært, ligesom de fleste øvrige knogletumorer. Fundene stemmer overens med fundene i andre materialer [1, 2, 8-11]. I et enkelt arbejde [12] argumenteres der for den hypotetiske mulighed, at kæmpecelletumorer i knogler kan betragtes som en »vækstforstyrrelse« i epifyseskiven, og at dens celler mangler evnen til at standse væksten ved afslutningen af puberteten, eller at deres vækst er accelereret i forhold til de omgivende celler. Dette stemmer overens med vores materiale, hvad angår den anatomiske lokalisering, men forklarer ikke, hvorfor der ikke ses flere tumorer hos personer omkring eller lige efter puberteten.

Radiologi

Alle de analyserede intraossøse kæmpecelletumorer var synlige ved almindelig røntgenundersøgelse. Selv om hovedparten af tumorerne var benigne, sås kun 50% som velafgrænsede, lytiske ikkeekspansive tumorer. 38% havde kortikal defekt på diagnosetidspunktet, hvilket kan være udtryk for en udbredelse til bløddelene, og mange af patienterne havde røntgenverificerbar fraktur på diagnosetidspunktet (20%). Den relativt høje forekomst af frakturer på diagnosetidspunktet kan forklares ved, at kæmpecelletumorer generelt er til stede i lang tid og derfor kan nå at blive store og udtynde corticalis meget, inden de diagnosticeres. Ved konventionel røntgen kan udbredelse i bløddele ikke bedømmes, og der bør derfor suppleres med MR-skanning. Med MR-skanning kan tilstedeværelsen af hæmosiderin, en af markørerne for kæmpecelletumor i knogle, bestemmes, og til billeddiagnostik af knogletumorer anbefales derfor MR-skanning [13, 14]. Formodningen om kæmpecelletumor i knogle opnås ved konventionel røntgen på basis af lokalisation og udseende, men tumoren stadieinddeles med CT/ MR-skanning. Biopsi giver den endelige diagnose. I flere nyere arbejder understøtter man denne udredningsplan [8, 15, 16].

Histopatologi

Histopatologisk findes der ved kæmpecelletumorer to celletyper, stromaceller og kæmpeceller. Der findes to typer stromaceller. Type 1 minder meget om fibroblaster og indeholder rigeligt ru endoplasmatisk reticulum. De indeholder også en del glykogen i de benigne varianter, mens det mangler ved maligne tumorer. Type 2-stromaceller minder mere om makrofager og forekommer sjældnere. Cellerne indeholder en del mitokondrier og lysosomer, mens mængden af endoplasmatisk reticulum er væsentligt mindre end for type 1-celler. De multinukleate kæmpeceller indeholder mange mitokondrier og har størstedelen af endoplasmatisk reticulum placeret nær periferien af cellen [17]. I et nyere arbejde fandt man i stromacellerne, de egentlige tumorceller, specifikke cytokiner, som er årsag til monocytmigrationen ind i tumor, til fusion af celler, således at de velkendte kæmpeceller dannes.
Således kan betegnelsen kæmpecelletumor for denne lidelse diskuteres [18].

Histopatologisk og radiologisk bør andre metaepifysære differentialdiagnoser overvejes, såsom fibrosarkom, aneurismatisk knoglecyste, solitær knoglecyste, nonosteogent fibrom, benignt kondroblastom, reparativt kæmpecellegranulom og ostitis fibrosa localisata [7, 9].

De klassiske mikroskopiske benigne/maligne karakteristika (evnen til invasiv vækst, evnen til fjernmetastasering og letalt forløb) synes ved denne tumor at være af begrænset værdi. Dette forklarer, hvorfor to patienter med benign mikroskopisk diagnose efter radikaloperation (amputation eller kompartmentel fjernelse) alligevel recidiverede. Dette fænomen genfindes også i andre materialer [2-4]. Behandlingen af de maligne tumorer i vores materiale adskiller sig fra behandlingen af de benigne ved en høj amputationsgrad (4/6). Dette kan skyldes, at flere af tilfældene forekom for en del år siden (sidste tilfælde i 1982). Tidligere var vores viden om behandling af disse tumorer mere beskeden, ligesom den kirurgiske ekspertise også var mindre. Således blev amputation betragtet som det »sikre« indgreb ved den mindste mistanke om malignitet. Mere forfinet diagnostik og behandling muliggør ekstremitetsbevarende indgreb med samme grad af radikalitet. Kun en patient, som retrospektivt vurderedes at have haft dissemineret sygdom på primæroperationstidspunktet, fik lungemetastase, patienten var fortsat i live ved followup 16 år efter amputation, ikkeradikal resektion af lungemetastase og strålebehandling.

Kir urgisk behandling

I vores materiale fik 2/6 patienter (33%) med maligne tumorer recidiv. De var behandlet med hhv. resektion og amputation. Af patienterne med benigne tumorer fik syv (13%) recidiv. Der var ikke signifikant forskel på de to grupper (p = 0,18). Dette stemmer overens med andre europæiske arbejder [3, 7, 10], mens man i amerikanske arbejder har en noget større recidivtendens for maligne tumorer, hvilket dog i disse artikler tilskrives tidligere tiders stråleterapi [2, 9]. Det er således vanskeligt at forudsige, hvilke kæmpecelletumorer i knogler der vil recidivere eller metastasere, eventuelt transformere til maligne tumorer. Der kunne ikke påvises nogen forskel på behandlingsgrupperne, men tendensen gik imod lavere recidivfrekvens efter resektion, hvilket da også ofte vil dreje sig om en vid excision mod de intralæsionelle curretager efterfulgt af knoglechipsning eller cementering (Tabel 2). Dette stemmer overens med to nyere arbejder, hvor der heller ikke fandtes effekt af fenol eller knoglecement [19, 20]. I begge disse sammenlignelige materialer (59 og 47 patienter) anbefaledes radikalitet ved kirurgisk indgreb frem for adjuverende behandling. Der er i litteraturen uenighed om behandlingsstrategi, således anbefaler man i nogle arbejder intralæsionelt indgreb [10], mens man i andre anbefaler radikalt indgreb [11, 20]. Ændringer af holdninger til behandlingsstrategi kan være udtryk for, at kirurgien udvikler sig. Ofte vil en specialprotese kunne bevare ledfunktionen, hvorfor kirurgen mere hælder til radikalt, men ledbevarende indgreb.

Alle tumorer i knogler, som formodes at være kæmpecelletumorer, må anses for lokalt aggressive og potentielt maligne og behandles derefter. Behandling og ambulant efterkontrol af disse sjældne tumorer bør derfor centraliseres på sarkomcentre.

Michael Davidsen, Fortevej 104 B, DK-8240 Risskov.

Antaget den 30. april 2003.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, Ortopædkirurgisk Afdeling E, Onkologisk Afdeling D og Radiologisk afdeling R, og

Århus Universitetshospital, Århus Amtssygehus, Patologisk Institut.