Kirurgisk behandling af levertumorer hos børn

Introduktion: Svulster i leveren er sjældne hos børn. De udgør ca. 2% af alle tumorer hos børn. Langt den hyppigste form er hepatoblastom. Behandlingen er en kombination af kemoterapi og kirurgi. Formålet med denne undersøgelse var at beskrive resultaterne af den kirurgiske behandling af levertumorer hos børn siden 1990.

Materiale og metoder: Undersøgelsen omfatter 33 børn, som havde fået foretaget leverresektion eller levertransplantation. Seksogtyve havde hepatoblastom, tre havde hepatocellulært karcinom, to havde rabdomyosarkom, et havde mesenkymaltumor, og et barn havde medfødt hæmangiom.

Resultater: På grund af materialestørrelsen er kun resultater for hapatoblastomgruppen angivet. Overlevelsen var den samme efter resektion (77,3%) som efter transplantation (75%). Der var ingen forskel på overlevelsen afhængigt af, hvilken type operation der blev foretaget, og der var ingen signifikant forskel på overlevelsen i relation til tumorudbredelse på diagnosetidspunktet.

Diskussion: Neoadjuvant kemoterapi efterfulgt af leverresektion eller levertransplantation er standardbehandling hos alle patienter med hepatoblastom. Resultaterne er bedret meget i løbet af de seneste 10-15 år. Resultaterne i Danmark er helt på linje med de bedste resultater internationalt. Siden 2000 har det med den meget effektive præoperative kemoterapi været muligt at downstage alle henviste patienter, således at efterfølgende resektion har været mulig. Overlevelsen har i denne periode været 100%.

Svulster i leveren er sjældne hos børn. De udgør ca. 2% af alle børnetumorer. Solide tumorer er næsten altid maligne. Den hyppigste form er hepatoblastom. Denne tumorform ses oftest hos helt små børn og ses sjældent efter tiårsalderen. Hepatocellulært karcinom (HCC) er sjældnere og ses oftest efter tiårsalderen. Mere sjældne tumorformer er rabdomyosarkom hos meget små børn og andre sarkomformer oftest hos større børn [1].

Der diagnosticeres årligt 2-4 børn med levertumorer i Danmark. Det har i mange år været accepteret, at radikal kirurgi er afgørende for kurativ behandling af levertumorer hos børn [2]. I denne artikel omtales 32 børn, som har gennemgået kirurgisk behandling af levertumorer siden 1990. Tidsrummet er valgt, fordi man i 1990 indførte hjernedødskriteriet i Danmark, og det herefter var muligt at tilbyde børn alle muligheder for kirurgisk behandling, som består i resektion eller transplantation. I dette tidsrum har den kirurgiske behandling af levertumorer hos børn været centraliseret på Rigshospitalet. Da langt de fleste levertumorer hos børn er hepatoblastomer, er hovedvægten lagt på beskrivelse af symptomer, udredning og behandling af denne tumorform.

Hepatoblastom

Omkring to tredjedele af alle levertumorer hos børn er hepatoblastomer. Næsten alle forekommer inden toårsalderen. De udvikles fra umodne celler, som differentieres til hepatocytter og galdevejsepitel. Histologisk inddeles de i to former: epiteliale og blandet epiteliale/mesenkymale, som er næsten lige hyppige [3]. Der er flere genetisk betingede sygdomme associeret med hepatoblastom, bl.a. familiær colonpolypose [4]. Der er også association med meget lav fødselsvægt.

Symptomer og udredning

Langt de fleste børn med levertumorer er uden symptomer og har en abdominal udfyldning. Der kan dog være symptomer i form af smerte, opkastninger, vægttab og manglende trivsel. Symptomer ses især ved de mere avancerede tumorer.

Den primære udredning starter stort set altid med en ultralydskanning og blodprøver, som altid skal inkludere måling af alfa-føtoprotein.

Hvis der findes en tumor i leveren, skal der herefter foretages 1) computertomografi (CT) med kontrast eller magnetisk resonans (MR)-skanning. Skanningen skal udføres med kontrast i faserne tom, arteriel, tidlig venøs og sen venøs, og den skal inkludere thorax, 2) måling af alfa-føtoprotein, hvis det ikke er gjort primært, og 3) ultralydskanning af leveren med tumorbiopsi.

På baggrund af biopsi og CT'en foretages der en stadieinddeling. Dette sker på baggrund af retningslinjer givet af det internationale pædiatriske onkologiske selskab [5].

Der anvendes det såkaldte pretreatment extension (pretext)-system. Der gradueres fra 1 til 4, afhængigt af hvor mange sektioner af leveren, der er tumorinfiltreret. De fire sektioner er segment 2 + 3, 4, 5 + 8 og 6 + 7. Som det ses, indgår segment 1 ikke i klassifikationen. Ud over hvilke sektorer af leveren der er tumorinfiltreret, er stadiet afhængigt af andre faktorer, som angives med et bogstav, afhængigt af om der er metastaser (M), tumorvækst ekstrahepatisk (E), indvækst i levervene (V) eller i portalvene (P).

Behandling

Den histologiske diagnose er afgørende for behandlingen af de forskellige tumorformer, men den intenderede kurative behandling er som tidligere nævnt altid kirurgi [2].

Der skal altid behandles initialt med kemoterapi, uafhængigt af om patienten er operabel primært. Afhængigt af ovennævnte stadieinddeling inddeles der i en lavrisiko- og en højrisikogruppe. Herefter indgår alle i en europæisk multicenterprotokol (SIOPEL 4), og der gives neoadjuvant kemoterapi afhængigt af stadieinddelingen. Efter fire af i alt seks kemokure foretages der en ny MR-skanning eller CT med henblik på operabilitet. Hvis patienten er operabel, foretages der resektion, og postoperativt gives der herefter de sidste to serier kemoterapi. Er patienten fortsat ikke operabel, gives de to serier kemoterapi i henhold til protokollen. Herefter er der tre muligheder: 1) Ved operabilitet foretages der resektion, 2) er tumoren ikke resektabel, er det afgørende, om der er ekstrahepatisk tumor. Er der ikke ekstrahepatisk tumor, foretages der levertransplantation, og 3) er der fortsat ekstrahepatisk tumor, er der kun mulighed for eksperimentel kemoterapi.

Hepatocellulært karcinom

HCC er noget sjældnere end hepatoblastom. Der er to former for HCC. Primær HCC, det vil sige tumor i en i øvrigt normal lever, hvilket oftest forekommer hos børn efter tiårsalderen, og sekundær HCC, som forekommer sekundært til leversygdom og medfører kronisk hepatisk inflammation. Der er dog afhængigt af den primære leversygdom meget stor forskel på den sekundære tumorrisiko. Før den moderne behandling af tyrosinæmi blev indført for relativt få år siden, fik disse børn næsten med sikkerhed HCC sekundært til deres levercirrose. Den hyppigste årsag til cirrose hos børn er galdevejsatresi, og disse børn får næsten aldrig sekundære tumorer.

Ved primær HCC er den eneste behandling med kurativt sigte radikal kirurgi [6]. Derfor er første undersøgelse CT eller MR-skanning med henblik på resektabilitet. Der udføres altid primær resektion, såfremt det er muligt. Ved ikkeresektabel tumor eller ved ekstrahepatisk HCC gives der kemoterapi med henblik på downstaging og eventuel senere resektion. Er tumoren fortsat ikke resektabel, og er der ikke ekstrahepatisk tumor, kan levertransplantation overvejes. Langtidsprognosen er imidlertid relativt dårlig efter levertransplantation hos disse patienter.

Anderledes forholder det sig med børn med sekundær HCC. Her er eksistensen af den grundlæggende leversygdom afgørende for behandlingen, som er levertransplantation, medmindre der er ekstrahepatisk tumor. Er der ekstrahepatisk tumor, gives der kemoterapi. Sekundær HCC er en multifokal sygdom på grund af den generelle leversygdom, og resektion er derfor ikke kurativ, men kan overvejes som en bro til transplantation for at nedsætte risikoen i ventetiden på en levergraft.

Rabdomyosarkom

Rabdomyosarkom er relativt sjælden, og er oftest ekstrahepatisk. Den initiale behandling er kemoterapi. Herefter foretages der R0-resektion, hvis det er muligt. Dette kan involvere leverresektion. Kan der ikke reseceres, gives der yderligere kemoterapi. Levertransplantation er aldrig indiceret ved denne sygdom.

Neuroblastom

Neuroblastom ses hos nyfødte og spædbørn. Initialt gives der neoadjuvant kemoterapi og herefter R0-resektion, som sjældent involverer leveren. Levertransplantation er aldrig indiceret.

Hæmangiom

Hæmangiom er oftest et tilfældigt fund. Det er benignt og kræver stort set aldrig behandling. Ved helt store hæmangiomer kan embolisering overvejes.

Materiale og resultater

Denne opgørelse omfatter 33 børn, som har fået foretaget leverresektion på Rigshospitalet i tidsrummet 1990-2007. Tidsrummet er valgt, da hjernedødskriteriet blev indført i 1990. Siden da har man haft mulighed for at foretage levertransplantation og dermed rådet over alle behandlingsmodaliteter i forbindelse med kirurgisk behandling af levertumorer hos børn.

Af de 33 børn, der har fået foretaget kirurgisk behandling af levertumorer, havde de 26 hepatoblastom, tre havde HCC, to havde rabdomyosarkom, et havde mesenkymaltumor, og et havde medfødt hæmangiom.

Overlevelse i relation til diagnose var for hepatoblastom 20 af 26 (76,9%), HCC to af tre (66,6%), rhabdomyosarcom to af to (100%), mesenkymaltumor en af en (100%) og hæmangiom en af en (100%).

Af de 26 børn med hepatoblastom fik fire foretaget levertransplantation, og 22 fik lavet resektion: ni højresidig hemihepatektomi, fire udvidet højresidig hemihepatektomi, to central lobektomi, fire venstresidig hemihepatektomi, to udvidet venstresidig hemihepatektomi og en atypisk resektion.

Overlevelsen var den samme efter transplantation (75%) og efter resektion (77,3%). Der var heller ingen forskel i overlevelsen afhængigt af, hvilken operation der var foretaget. Specielt er det interessant, at overlevelsen efter de meget store udvidede hemihepatektomier var 100% (fem af fem).

Pretext af tumor, dvs. tumorudbredelse ved diagnosetidspunktet, var ikke signifikant forskellig, Overlevelsen var: pretext 2: 75% (tre af fire), pretext 3: 90% (ni af ti) og pretext 4: 67% (otte af 12). At den lavere overlevelse i pretext 4-gruppen ikke var signifikant, skyldes muligvis det lave antal patienter.

En meget interessant observation var, at overlevelsen i gruppen med ekstrahepatiske metastaser på diagnosetidspunktet var den samme som i gruppen uden: 75% vs. 77,3%.

Alle operationer var radikale, men hos fire patienter var der tumorvækst helt til resektionslinjen, hvor der var foretaget den maksimalt tilladelige resektion, tre udvidede højresidige og en udvidet venstresidig resektion. Alle fire levede efter en observationstid på mere end et år.

Diskussion

Levertumorer er sjældne hos børn, men kan behandles med et godt resultat. Behandlingen er i Danmark centraliseret på Rigshospitalet. Materialets størrelse giver ikke baggrund for en meningsfuld analyse af andre tumorformer end hepatoblastom. For de øvrige maligne tumorer kan det nævnes, at behandlingen er resektion, hvis det er muligt. Hvis det ikke er muligt, kan man tilbyde levertransplantation til patienter med HCC, hvis der ikke er ekstrahepatisk tumor. Ved de øvrige tumorformer er levertransplantation ikke indiceret. Benigne tumorer kræver yderst sjældent kirurgisk behandling. Det eneste eksempel i denne serie på en patient med en benign tumor, som krævede kirurgisk behandling, var en dreng, som blev født med et hæmangiom i højre leverlap. Hæmangiomet fyldte det meste af peritonealkaviteten. Der var store respiratoriske problemer og absolut behandlingsindikation. Venstre leverlap var meget lille og muliggjorde ikke umiddelbar resektion. Vi foretog embolisering af højre a. hepatica. Hæmangiomet regredierede noget, og venstre leverlap voksede rimeligt. Tumoren var dog fortsat monstrøs stor. Efter tre måneder foretog vi radikal resektion med let udvidet højresidig hemihepatektomi. Det postoperative forløb var ukompliceret, og patienten blev rask og udviklede sig normalt.

Der er foretaget 26 operationer på patienter med hepatoblastom (Figur 1 ). I modsætning til andre tumorformer er det påvist, at der skal gives præoperativ kemoterapi, uafhængigt af om tumoren er operabel på diagnosetidspunktet. De fleste patienter var inoperable primært, kun tre kunne reseceres på diagnosetidspunktet, og fire havde fjernmetastaser. Der var hos ca. halvdelen (12 af 26) tumorinvolvering af alle fire sektorer af leveren. Alle fik protokolleret kemoterapi baseret på doxorubicin og cisplatin. Efter fire serier kemoterapi kunne 16 patienter reseceres, og de blev opereret fire uger efter sidste serie kemoterapi. Efter yderligere to serier kunne seks patienter opereres med resektion. De sidste fire patienter var uden metastaser og fik foretaget levertransplantation.

I denne serie var resultaterne efter transplantation og resektion ens. Det er helt i overensstemmelse med andre publicerede resultater [7]), men ikke desto mindre bemærkelsesværdigt, da de levertransplanterede jo var de patienter med størst udbredelse af primærtumor. Tillige havde to af de transplanterede patienter metastaser på diagnosetidspunktet. Så der er ingen tvivl om, at det er rimeligt at foretage levertransplantation på ikkeresektable patienter uden metastaser, helt uafhængigt af tumorudbredelse på diagnosetidspunktet. Det diskuteres, om patienter med tumorer, som ikke er resektable efter fire serier, bør transplanteres eller reseceres efter downstaging ved yderligere to kemoserier. På grund af den udtalte organmangel i Danmark har vi forsøgt downstaging i alle disse tilfælde, og vi har foretaget resektion på seks sådanne patienter. Overlevelsen hos disse seks patienter var 83%, hvilket er på linje med publicerede resultater efter transplantation under samme omstændigheder [7]. Vi finder derfor, at den af os anvendte behandlingsstrategi er rigtig. Et andet spørgsmål er, om patienter, hos hvem man ikke kan opnå en bræmme med tumorfrit væv, skal transplanteres. Det er der intet belæg for ud fra vores resultater, hvor alle fire patienter overlevede efter resektion alene, selv om der var tumorvækst helt til resektionsfladen. Et andet forhold, som taler for at fortsætte den nuværende politik, er, at vi siden 2000 har været i stand til at downstage alle patienter, således at det har været muligt at foretage resektion. Overlevelsen i denne periode var 100%.

Summary

Surgical treatment of children with hepatic tumours

Ugeskr Læger 2008;170(16):1366-1369

Introduction: In this paper we review the results of surgical treatment of children with hepatic tumours.

Materials and methods: The study comprises 33 children who have undergone lever resection or liver transplantation since 1990. 26 patients had hepatoblastoma, 3 had hepatocellular carcinoma, 2 had rhabdomyosarcoma, 1 had a mesenchymal tumour, and 1 had a giant haemangioma.

Results: Because of the number of patients, we only analyzed the results of the treatment in the hepatoblastoma group. The survival was the same after resection (77.3%) and liver transplantation (75%). There was no difference in survival dependant on the type of resection, and there was no impact of the extension of tumour growth at the time of diagnosis.

Conclusion: The combination of neoadjuvant chemotherapy followed by liver resection or liver transplantation is the treatment of choice in all children with hepatoblastoma. The results have improved dramatically over the last decades. The results in Denmark compare well with international results. Since 2000, very effective chemotherapy has downstaged all referred patients, so subsequent liver resection have been possible.

Allan Rasmussen, Kirurgisk Klinik C, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

E-mail: allan.rasmussen@dadlnet.dk

Antaget: 10. marts 2008

Interessekonflikter: Ingen