Kirurgisk reinnervation med nerveanastomoseteknik har potentiale til behandling af neurogen blære- og tarmdysfunktion

Neurogen blære- og tarmdysfunktion er blandt de største gener hos patienter med rygmarvsskader og myelomeningocele [1-3]. For begge grupper er livslængden øget pga. moderne behandlingsprincipper, og da rygmarvsskadede gennemsnitligt kun er 28 år ved traumet, og myelomeningocelepatienter fødes med deres tilstand, medfører det, at patienterne lever mange år med deres handikap. Behandlingsudfordringen skifter dermed fra et fokus på livslængde til også at indeholde livskvalitet [4, 5].

Den ideelle behandling, som er rekonstruktion af de afficerede medullære strukturer, er endnu uopnåelig. Behandlingen har derfor været rettet mod symptomatologien med brug af farmakologi, ren intermitterende blærekateterisation, transanal irrigation, urostomi, kolostomi og elektrisk stimulation (brug af Brindley-stimulatorer og sakralnervestimulation). Ulemperne er flere. Ved farmakologisk behandling er der ofte problemer med bivirkninger, transanal irrigation er tidskrævende, urostomi og kolostomi har kosmetiske ulemper, og ved de elektroniske implantater er risikoen for elektrodefejl og infektion samt nødvendigheden af batteriskift til stede gennem hele patientens restlevetid. Brindley-proceduren medfører desuden en irreversibel nerveskade (dorsal rhizotomi).

Behandlingsmetoder med en større grad af patientkontrol og med en mere naturlig mekanisme, der effektivt kan bedre både blære- og tarmdysfunktion, er derfor attraktive. Siden Xiao introducerede den somatoautonome refleksbue i 1994, har den fået stor international opmærksomhed. Metoden anvendes især i Kina, hvor det anslås, at ca. 3.000 patienter er blevet opereret. Behandlingen er ved at blive indført i en række vestlige lande, men den er stadig kun baseret på få dyreksperimentielle og enkelte små humane studier.

Formålet med denne statusartikel er at give en historisk gennemgang af forsøg på reinnervation som behandling af neurogen blære- og tarmdysfunktion samt en beskrivelse af principper og dokumentation for kirurgisk dannelse af en somatoautonom refleksbue.

Reinnervation via anastomosering

Nerveanastomoser som behandlingsmetode blev introduceret i 1907 af Kilvington og er gennem årene udelukkende blevet undersøgt som behandling af neurogen blæredysfunktion, som tidligere var den altdominerende faktor for morbiditet og mortalitet ved rygmarvslæsioner og myelomeningocele.

Kilvington udførte bilaterale anastomoser mellem L7- eller S1- og S2- eller S3-rødder på hunde. Efter reinnervation påvistes ved stimulation af anastomosen perineal muskelkontraktion, men ikke blærekontraktion [6]. Flere har siden gjort vellykkede erfaringer med blærereinnervation. Vorstman et al konkluderede i 1986 på basis af deres forsøg med katte, at blærereinnervation er mulig med en unilateral lumbal til sakral anastomose [7]. Carlsson & Sundin og senere Chuang & Chang raffinerede princippet ved at adskille dorsale (sensoriske) og ventrale (motoriske) nerverodsfibre i proceduren [8, 9].

De tidligste forsøg på reinnervation via nerveanastomose hos mennesker var uden sikker effekt. I 1967 udførte Carlsson & Sundin som de første nerveanastomose på et barn med lumbalt myelomeningocele. Den observerede effekt på blærefunktionen var desværre ikke blivende. I 1980 opnåede samme forfattere, ved at benytte T12-rødder kranielt for læsionen anastomoseret til S2 og S3, igen som de første reinnervation og blærekontrol hos to paraplegiske patienter, der havde T12/L1-frakturer [8, 10].

Inden for de seneste ti år har Livshits et al i 2004 publiceret resultater om en T11/T12-anastomose med S2/S3 hos patienter med conus medullarislæsioner. Refleksiv blæretømning forekom efterfølgende hos alle behandlede patienter. Otte af 11 fik den sensoriske funktion tilbage i ridebukseområdet sammen med reaktivering af analreflekserne, de bulbokavernøse reflekser og cremasterreflekserne [11].

Resultaterne fra både de dyreeksperimentielle studier og studier med mennesker tyder på, at reinnervation med påvirkning af blærefunktionen er mulig. Tidligere nerveanstomoser har alle haft den ulempe, at de brugte nerver over læsionsniveau til anastomosen. Den konventionelle nerveanastomose vil derfor være begrænset til lave torakale og lumbosakrale læsioner, idet anastomosen, som eventuelt suppleres med en nervegraft, ellers bliver så lang, at vitaliteten kompromitteres [11]. I tillæg er der ved brug af nerver over læsionsniveau risiko for yderligere neurologiske udfald. Reinnervationstiden vil pga. afstanden være lang, og selvom der kommer fornemmelse af blærefyldning, kan der ikke af patienten selv aktiveres en koordineret miktion. En model med nerveanastomose under læsionsniveau er derfor forsøgt udviklet [12].

Xiaoproceduren

Ved reinnervation ad modum Xiao skabes en kunstig somatoautonom refleksbue under læsionsniveau i rygmarven. Ved proceduren foretages hemilaminektomi fra L4 til S3. Intraduralt identificerer man derefter L5, S2 og S3 med neurofysiologisk assistance. Den ventrale rod adskilles fra den dorsale. De ventrale rødder overskæres, og den proksimale L5-rod anastomoseres til den distale S2 eller S3 (Figur 1 ). Herved opnås en unilateral nerveanastomose fra L5 til S2 eller S3, hvilket muliggør regeneration af somatiskmotoriske nervefibre ind i det autonome innervationsområde [13]. Da somatisk-motoriske, præganglionære autonome og postganglionære parasympatiske aksoner alle bruger neurotransmitteren acetylkolin, er der på transmitterniveau også grundlag for anastomose. Den præganglionære reinnervation understøttes af dyreeksperimenter, hvor man har fundet både nikotinerge og muskarine receptorer i refleksbuen [14]. Reinnervationen er tilendebragt senest efter 18 måneder, hvilket er længere end forventet ud fra det alment anerkendte dogme om en nervereinnervationshastighed på 1 mm pr. dag [1].

Den beskrevne refleksbue aktiveres ved kutan stimulation af L5-dermatomet på den opererede side enten elektrisk eller ved at knibe eller kradse (Figur 2 ). Stimulation rapporteres at udløse spontan vandladning, men ikke spontan defækation. Uspeci-fikt angives, at tarmfunktionen også bedres [1].

Xiaoproceduren er den første nerveanastomose, der er kommet til klinisk brug i større skala. To dyreeksperimentielle studier dannede baggrund for metoden.

Det første blev udført på rotter, hvor den ventrale L4-rod unilateralt anastomoseredes til den ventrale L6-rod, som hos rotter innerverer blærefunktionen. Samme teknik anvendtes senere på katte med L7- til S1-rods-anastomose. I begge studier opnåede man blærekontraktion via reinnervation ved elektrisk stimulation af den kranielle rod. Mindst lige så interessant var det, at anastomosen også kunne aktiveres ved manuel eller elektrisk stimulation af huden på L4-dermatomet (rotter) og L7-dermatomet (katte) [13, 14].

De første to rygmarvsskadede patienter blev opereret i USA. Resultaterne blev offentliggjort i 2005, og der rapporteredes om god blæretømning [15]. I den første egentlige publikation blev det rapporteret, at ti af 15 rygmarvsskadede fik restitution af urodynamiske parametre et år postoperativt. Yderligere to fik delvis bedring, to fik ingen effekt, og en blev tabt for opfølgning [1]. Siden er Xiaoproceduren af Xiao selv også efterprøvet på myelomeningocelepatienter med god effekt på 17 af 20 patienter [16]. I den senest opgjorte serie angives henholdsvis 88%- og 87%-succesrate hos 92 rygmarvsskadede og 110 myelomeningocele-atienter [12, 17]. Andres erfaringer med proceduren er sparsomme. Der foreligger én undersøgelse med en anden operatør. Syv af i alt ni myelomeningocele-patienter angives at have urodynamisk bedring et år postoperativt [18].

Inspireret af Xiaoproceduren er der for nylig publiceret en lignende model med anastomose mellem S1 og S2 eller S3, hvilket medfører en somatoautonom refleksbue, hvor perkussion af akillessenen bevirker blæretømning. Metoden havde effekt på ni af 12 rygmarvsskadede med suprakonale skader [19].

Fem af de 20 opererede myelomeningocelepatienter, der er beskrevet ovenfor, fik parese i L4- eller L5-rødder. Det samme skete for otte af ni i det amerikanske studie, men kun én fik blivende skade. Af de rygmarvsskadede fik få patienter midlertidig cerebrospinalvæskelækage og hovedpine. Der er ikke rapporteret om øvrige kort- eller langtidskomplikationer [1, 16, 18].

Fremtidsperspektiver

Evidensen for metoden er, som det fremgår af ovenstående, sparsom, og der foregår p.t. kliniske studier i USA, Finland, Australien og Danmark. Al brug af Xiaoproceduren bør derfor foregå som led i en protokol og efter godkendelse af De Videnskabsetiske Komiteer. Af samme grund er protokollerne til brug i Finland, Australien og Danmark udviklet efter samme retningslinjer, så resultaterne er sammenlignelige.

Rationalet for at skabe en ny refleksbue skulle være, at den somatoautonome refleksbue giver kraftigere effekt i blære og tarm, end der opnås ved at stimulere de eksisterende refleksbuer for eksempel ved blærebankning eller digital stimulation af rectum. Dette er endnu ikke fuldt dokumenteret.

Andre patientgrupper med neurogen blære- og tarmdysfunktion kunne principielt behandles med samme metode, og de igangværende studier kan også være med til at understøtte en debat om behandlingens rolle for disse, f.eks. patienter med inkomplet rygmarvsskade, ekstra- og intramedullære benigne tumorer og dissemineret sklerose.

Den distale del af colon og rektosigmoideum innerveres som blæren fra segmenterne S2-S4, mens den orale del innerveres via n. vagus. Dermed kunne der være samtidig reinnervering af de præganglionære aksoner i blærevæggen og af den distale del af colon og rectum. De multiple daglige stimuli i forbindelse med vandladning kunne facilitere tarmfunktionen og medføre øget kolorektal transport og tømning. Hvis dannelsen af somatoautonom refleksbue medfører bedre blæretømning, er det dermed også sandsynligt, at den kan bedre tarmtømningen.

Størst erfaring med Xiaoproceduren har man i Kina, hvor behandlingsmulighederne for neurogen blære- og tarmdysfunktion er langt fra vestlig standard. En vis effekt af proceduren vil derfor proportionelt være større for en kinesisk patient end for en vestlig patient, der har mulighed for en palet af behandlingstilbud. Overordnet er Xiaoproceduren et spændende nyt behandlingstilbud ved neurogen blære- og tarmdysfunktion. Vi håber, at igangværende studier, herunder studiet i Danmark, kan skabe yderligere dokumentation og medvirke til at afklare metodens fremtid.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Mikkel Mylius Rasmussen, Analfysiologisk Klinik, Aarhus Universitetshospital, Aarhus Sygehus, 8000 Aarhus C. E-mail: mikkrasm@rm.dk

Antaget: 8. december 2010

Først på nettet: 25. juli 2011

Interessekonflikter: Studiet af Xiaoproceduren er støttet af Lundbeck fonden med 2 mio. kr.:

1. Xiao CG, Du M, Dai C et al. An artificial somatic-central nervous system-auto- nomic reflex pathway for controllable micturition after spinal cord injury: pre-liminary results in 15 patients. J Urol 2003;170:1237-41.
2. Krogh K, Nielsen J, Djurhuus JC et al. Colorectal function in patients with spinal cord lesions. Dis Colon Rectum 1997;40:1233-9.
3. Lie HR, Lagergren J, Rasmussen F et al. Bowel and bladder control of children with myelomeningocele: a Nordic study. Dev Med Child Neurol 1991;33:1053-61.
4. Hartkopp A, Bronnum-Hansen H, Seidenschnur A-M et al. Survival and cause of death after traumatic spinal cord injury. Spinal Cord 1997;35:76-85.
5. Dicianno BE, Kurowski BG, Yang JMJ et al. Rehabilitation and medical management of the adult with spina bifida. Am J Phys Med Rehabil 2008;87:1027-50.
6. Kilvington B. An investigation on the regeneration of nerves with regard to surgical treatment of certain paralysis. Br Med J 1907;1:988.
7. Vorstman B, Schlossberg S, Kass L. Investigations on urinary bladder reinnerv-ation. Urology 1987;30:89-96.
8. Carlsson CA, Sundin T. Reconstruction of afferent and efferent nervous pathways to the urinary bladder in two paraplegic patients. Spine (Phila Pa 1976) 1980;5:37-41.
9. Chuang DC, Chang PL. Root reconstruction for bladder reinnervation: an experimental study in rats. Microsurgery 1991;12:237-45.
10. Carlsson CA, Sundin T. Reconstruction of efferent pathways to the urinary bladder in a paraplegic child. Rev Surg 1967;24:73-6.
11. Livshits A, Catz A, Folman Y et al. Reinnervation of the neurogenic bladder in the late period of the spinal cord trauma. Spinal Cord 2004;42:211-7.
12. Xiao CG. Reinnervation for neurogenic bladder: historic review and introduction of a somatic-autonomic reflex pathway procedure for patients with spinal cord injury or spina bifida. Eur Uro l 2006;49:22-8 og 28-9.
13. Xiao CG, Godec CJ. A possible new reflex pathway for micturition after spinal cord injury. Paraplegia 1994;32:300-7.
14. Xiao CG, de Groat WC, Godec CJ et al. ``kin-CNS-bladder'' reflex pathway for micturition after spinal cord injury and its underlying mechanisms. J Urol 1999;162:936-42.
15. Kelley CE, Xiao CG, Weiner H et al. Creation of a somatic-autonomic reflex pathway for treatment of neurogenic bladder in patients with spinal cord injury: preliminary results of first 2 USA patients. J Urol 2005;173:1132A.
16. Xiao CG, Du MX, Dai C et al. An artificial somatic-autonomic reflex pathway procedure for bladder control in children with spina bifida. J Urol 2005;173: 2112-6.
17. Kurzrock EA. Editorial comment. J Urol 2010;184:707-8.
18. Peters KM, Girdler B, Turzewski C et al. Outcomes of lumbar to sacral nerve rerouting for spina bifida. J Urol 2010;184:702-7.
19. Lin H, Hou C, Zhen X et al. Clinical study of reconstructed bladder innervation below the level of spinal cord injury to produce urination by Achilles tendon-to-bladder reflex contractions. J Neurosurg Spine 2009;10:452-7.