Klinisk anvendelse af estimeret glomerulær filtrationshastighed til vurdering af nyrefunktionen

Nyrefunktionen har stor betydning for morbiditeten og mortaliteten ved en lang række sygdomme. Diagnosticering og behandling af moderat nyrefunktionsnedsættelse er derfor vigtig. Hurtig og korrekt identifikation af påvirket nyrefunktion giver mulighed for at intervenere og forhindre eller reducere yderligere progression af nyrefunktionsnedsættelsen. Prævalensen af kronisk nyresygdom (CKD) er 10-15% [1], og sygdommen er en stor sundhedsøkonomisk byrde. Nedsat nyrefunktion er derudover en vigtig risikomarkør for kardiovaskulære sygdomme [2].

Nyrernes ekskretoriske funktion udtrykkes som den glomerulære filtrationshastighed (GFR), og siden 2009 har alle danske laboratorier oplyst den estimerede GFR (eGFR) sammen med blodprøvesvar hos alle patienter over 18 år [3], når der er målt P-krea-
tininkoncentration. Dette er sket efter anbefaling fra Dansk Nefrologisk Selskab og Dansk Selskab for Klinisk Biokemi.

Formålet med denne artikel er at give en bedre forståelse for anvendelsen af og begrænsninger for brugen af eGFR i den daglige kliniske praksis.

BAGGRUND

Guldstandarden for nyrernes ekskretoriske funktion er clearance-bestemmelse ved renal-clearance af insulin, og i klinikken anvendes ofte isotopteknikker (f.eks. 51Cr-EDTA-clearance) angivet i ml/min korrigeret for en standardlegemsoverflade på 1,73 m2. Denne metode er dyr og tidskrævende. Alternativt kan man anvende døgnurinopsamling med bestemmelse af kreatinin-clearance – typisk hos patienter med regelret nyreinsufficiens. Denne metode er billig, men giver også et mindre præcist mål for nyrefunktionen. Isoleret set kan måling af P-kreatininkoncentration anvendes, men både sensitiviteten og specificiteten af denne måling er utilfredsstillende lav ved kronisk nyreinsufficiens [4].

Der findes flere formler til bestemmelse af eGFR ud fra for eksempel P-kreatininkoncentration samt alder, køn og etnicitet. Tidligere har man i stor udstrækning anvendt Cockcroft-Gaults formel (GC) [5], hvori P-kreatininkoncentration, vægt, alder og køn indgår, men uden overfladekorrektion. Formlen er baseret på et studie med 249 patienter og har helt frem til begyndelsen af 2000’erne været den mest anvendte. »Kampmans/Siersbæk-Nielsens nomogram« [6], der tidligere fandtes i Lægemiddelfortegnelsen, kan pga. ændret analysemetode af kreatinin principielt ikke anvendes længere.

I 1999 blev modification of diet in renal disease (MDRD)-formlen udviklet [7]. Formlen er baseret på et studie med 1.628 patienter (< 70 år) med i forvejen kendt nyresygdom og en gennemsnitlig målt GFR på 40 ml/min/1,73 m2. De anvendte variable er S-kreatininkoncentration, alder, køn og etnicitet (i Danmark korrigeres der ikke for etnicitet pga. lille praktisk betydning). Formlen har efterfølgende vist sig at være anvendelig ved GFR < 60 ml/min/1,73 m2, men med tendens til underestimering ved højere GFR [8].

Med ønske om større præcision i eGFR inden for alle grader af nyrefunktion publicerede man i 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-formlen på basis af ti studier med 8.254 deltagere med alle grader af nyrefunktion, diverse ledsagesygdomme, forskellige racer etc. [9]. Heri indgår de samme variable som i MDRD-formlen. I både MDRD- og CKD-EPI-formlerne er eGFR matematisk korrigeret for en standardoverflade på 1,73 m2. CKD-EPI-formlen er lidt mere sensitiv og specifik end MDRD-formlen, men har indtil videre kun vundet begrænset indpas i Danmark [10, 11]. I en række nyere publikationer har man desuden påvist, at estimatet kan optimeres yderligere ved også at inkludere cystatin C (proteinaseinhibitor, hvis serumkoncentration væsentligt afhænger af den glomerulære filtration), men betinget af tekniske og økonomiske udfordringer har dette heller ikke vundet større indpas i klinisk praksis [12].

På langt de fleste biokemiske afdelinger i Danmark anvender man MDRD-formlen til beregning af eGFR, og der findes flere onlineberegnere og smartphone-apps for begge formler.

KLASSIFIKATION AF NEDSAT NYREFUNKTION MED ESTIMERET GLOMERULÆR FILTRATIONSHASTIGHED

Klassifikation af kronisk nyrefunktionsnedsættelse sker blandt andet på basis af eGFR [11]. Med denne kategorisering får man vigtig information, som hen-
leder opmærksomhed på patientens nefrologiske problemstilling og på, hvilke undersøgelser/hvilken behandling der bør foretages i henhold til internationale vejledninger [4].

I et retrospektivt studie fra 2005 [13] sammenlignede man for 2.095 patienter 51Cr-EDTA med eGFR. Middelværdi for 51Cr-EDTA-clearance var 61,1 ml/min/1,73 m2 (standarddeviation ± 32,7). Der var rimelig overensstemmelse mellem middelværdierne med en difference på –1,0. For eGFR var præcisionen på ± 13,7 ml/min/1,73 m2. Lignende resultater blev fundet i et dansk studie fra 2011 [14] med en middelværdi på 86,3 ml/min/1,73 m2, og præcisionen var ± 13,4 ml/min/1,73 m2. I dette tilfælde sammenlignede man 51Cr-EDTA med CKD-EPI hos 185 cancer-
patienter uden kendt CKD. Den manglende præcision i estimatet leder uundgåeligt til, at en gruppe af patienter fejlklassificeres (Tabel 1). Som nævnt har MDRD-formlen tendens til generelt at underestimere nyrefunktionen, specielt hos patienter med eGFR > 60 ml/min/1,73 m2, hvilket Rossing et al også har påvist gjaldt hos en gruppe patienter med type 2-diabetes. Her fandt de også, at faldhastigheden i eGFR var signifikant underestimeret [15]. Denne fejlklassificering af patienter kan medføre unødig sygeliggørelse og øget pres på sundhedsydelser.

For at øge den diagnostiske sikkerhed må det anbefales, at klassifikationen af kronisk nyreinsufficiens på basis af eGFR sker efter flere målinger af kreatinin og bruges som vejledning for evt. henvisning til nefrologisk udredning.

ESTIMERET GLOMERULÆR FILTRATIONSHASTIGHED SOM KARDIOVASKULÆR RISIKOMARKØR

Det kardiorenale syndrom dækker over den dobbeltrettede interaktion mellem hjerte- og nyresygdom og kan patofysiologisk inddeles i flere subtyper [16]. Da nyre- og hjertesygdom deler mange ætiologiske og patogenetiske faktorer (risikofaktorer), taler man om det kardiorenale kontinuum.

Det er påvist, at lav eGFR er en statistisk signifikant prædiktor for øget risiko for kardiovaskulære hændelser og dødelighed [17-19]. Når der statistisk justeres for »klassiske risikofaktorer« (alder, køn,
dyslipidæmi, hypertension, diabetes og kendt hjerte-kar-sygdom), opnås der fortsat statistisk signifikans, men imidlertid en mindre klinisk signifikans, idet der i bedste fald reklassificeres få procent til en højere kardiovaskulær risikoprofil [17, 20, 21]. I de fleste studier har man undersøgt højrisikopatienter. I en nyere metaanalyse med inddragelse af ikke mindre end 5,5 mio. personår har man bekræftet denne sammenhæng også hos lavrisikopatienter [22]. Justeret for klassiske risikofaktorer fandt man hos patienter med eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 en relativ risiko (RR) for total dødelighed på 1,97 (95% konfidens-interval (KI): 1,59-2,43) og en RR for kardiovaskulær død på 2,40 (95% KI: 1,80-3,21) sammenlignet med patienter med eGFR > 90 ml/min/1,73 m2. Når der blev suppleret med oplysninger om organpåvirkning i form af urin-albumin-kreatinin-ratio (UACR) eller venstre ventrikel-hypertrofi, sås yderligere øgning i RR til henholdsvis 3,66 (95% KI: 2,91-4,60) og RR 4,12 (95% KI: 2,84-5,98). Ved kombination af eGFR og UACR sås en fordobling i RR allerede omkring eGFR 60 ml/min/1,73 m2. Lignende er tidligere fundet i et stort review fra 2006 med 39 studier inkluderende 1.371.990 patienter [23].

ANVENDELSE VED DOSERING AF MEDICIN

Ved medikamentel blokade af renin-angiotension-
aldosteron-systemet (RAAS) med angiotensinkonverterende enzym-hæmmer eller angiotensinreceptorblokker må man forvente og acceptere en stigning i kreatininniveau (op til 30%) [24] og derved et vist fald i eGFR som udtryk for en hæmodynamisk induceret effekt af blokaden. I denne situation er gentagne og hyppige målinger af nyrefunktionen (f.eks. to uger efter opstart af RAAS-blokade) særdeles relevant, og et fortsat fald i eGFR ud over den initiale fase må henlede opmærksomheden på en eventuel nyrearteriestenose og dermed føre til seponering af behandlingen og vurdering af behovet for udredning.

Renal udskillelse af lægemidler sker for de fleste lægemidlers vedkommende ved passiv glomerulær filtration, hvilket ved nedsat nyrefunktion er ensbetydende med længere plasmahalveringstid. For lægemidler, der udskilles renalt, er der derfor stor risiko for akkumulering og dermed forgiftning. Dosis må derfor reduceres, eller dosisinterval må forlænges.
På pro.medicin.dk angives anbefalet lægemiddeldosis ved nedsat nyrefunktion i forbindelse med eGFR beregnet ud fra MDRD-formlen med samme begrænsninger som nævnt nedenfor. Justering af medicin i forhold til nyrefunktion er med eGFR blevet mere tilgængelig og er senest præciseret i et review fra Institut for Rationel Farmakoterapi [25].

BEGRÆNSNINGER

En række faktorer har stor indflydelse på de variable, der indgår i eGFR, og kan dermed gøre estimatet
upålideligt.

Akut sygdom

Ved hurtige ændringer af nyrefunktionen (f.eks. akut nyreinsufficiens) er der ikke steady-state for kreatininniveau, hvilket umuliggør anvendelsen af eGFR til bestemmelse af nyrefunktionen. Ved mistanke om akut nyresygdom må opmærksomheden i stedet henledes på andre klinisk og paraklinisk relevante parametre for nedsat nyrefunktion (hydreringstilstand, hyperkaliæmi, metabolisk acidose etc.).

Idet eGFR – som nævnt – beregnes på basis af
p-kreatininkoncentration, er den ikke anvendelig hos patienter, der er i akut eller kronisk dialyse.

Alder

Den normale GFR er ca. 130 ml/min/1,73 m2 for yngre mænd og 120 ml/min/1,73 m2 for yngre kvinder. Nyrefunktionen falder med alderen omkring 1 ml/min/år fra 30-40-årsalderen [26, 27], og faldhastigheden synes at accelerere efter 80-årsalderen. I et nyere svensk studie har man påvist, at op mod 25% af personer over 80 år har en eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 [28], men estimatet hos patienter med høj alder har lav prædiktiv værdi og siger kun lidt om risikoen for udvikling af terminal nyreinsufficiens.

Adipositas/undervægt og muskelmasse

Med begge de nævnte formler (MDRD og CKD-EPI) estimerer man GFR justeret til den normale legemsoverflade (1,73 m2). Der vil dog i estimatet være en tendens til underestimering hos svært adipøse personer og overestimering hos personer med lavt body mass index (BMI) [29].

Estimatet skal derfor tolkes med stor forsigtighed hos personer med ekstreme BMI’er. I kraft af at kreatininniveauet afhænger af mængden af muskelmasse, vil estimatet være forbundet med usikkerhed hos personer med afvigende muskelmasse i forhold til alder og køn. Eksempelvis hos bodybuildere eller underernærede og hos personer, der har fået foretaget større amputationer.

Hvordan eGFR kan bruges hos personer, der har haft et klinisk signifikant vægttab og dermed ændringer i muskel- og fedtmasse, er ikke veldokumenteret og bør tages med i overvejelserne ved brug af eGFR efter større vægttab for eksempel ved gastrisk bypass-
operationer eller medikamentelt induceret vægttab.

Proteinindtag

Estimatet vil afvige hos personer, der indtager afvigende mængder af protein. Efter kødrige måltider eller proteintilskud vil kreatininniveauet være relativt højt, hvorfor eGFR underestimeres [30]. Det modsatte vil være gældende hos eksempelvis veganere.

KONKLUSION

Selvom estimering af nyrefunktion ud fra empiriske formler er behæftet med unøjagtigheder og muligheder for fejltolkning, må MDRD-eGFR og CKD-EPI-eGFR i øjeblikket for klinikeren ses som det bedste bud på bestemmelse af den enkelte patients GFR taget ud fra én måling af P-kreatininniveau. eGFR bidrager til et bedre mål for nyrefunktion end blot bestemmelse af P-kreatininniveau i en række behandlingsmæssige problemstillinger. I særlige situationer kan det være nødvendigt at måle GFR mere præcist.

KORRESPONDANCE: Bo Broberg, Topasvej 16, 2730 Herlev.
E-mail: bo.broberg@me.com

ANTAGET: 4. december 2012

FØRST PÅ NETTET: 15. april 2013

INTERESSEKONFLIKTER: