Klinisk og molekylærgenetisk diagnostik af Retts syndrom i Danmark

Retts syndrom er i dag kendt som et svært neurobiologisk udviklingssyndrom, der næsten udelukkende forekommer hos piger, og som primært forårsages af mutationer i MECP2, der er lokaliseret på X-kromosomet. Retts syndrom er en af de hyppigste årsager til udviklingshæmning hos piger.

Syndromet blev første gang beskrevet i et tysksproget tidsskrift i 1966 af Andreas Rett. Han beskrev 22 piger, som havde tab af sprog og håndfunktion
og tillige udviste karakteristiske håndstereotypier [1]. Senere blev disse observationer fulgt op af den svenske læge Bengt Hagberg et al, som havde gjort lignende observationer [2]. Prævalensen af sygdommen estimeres til 1:10.000 [3]. I 1999 blev Retts syndrom kædet sammen med et område på Xq28, og Amir et al [4] fandt, at Retts syndrom kunne skyldes mutationer i MECP2, der koder for methyl-CPG binding-protein 2. Proteinet er bl.a. involveret i korrekt opretholdelse af genomets metyleringsstatus. Siden dette er mutationer i henholdsvis CDKL5 i 2005 [5] og FOXG1 i 2008 [6] påvist at medføre fænotyper, der kan overlappe med Retts syndrom (atypisk form).

RETTS SYNDROM ER PRIMÆRT EN KLINISK DIAGNOSE

Der er international konsensus om, at diagnosen stilles klinisk ud fra faste diagnostiske kriterier, hvoraf de nyeste er publiceret i 2010 [7]. Der skelnes mellem klassisk/typisk og atypisk Retts syndrom. Ved begge former skal personen have haft en regressionsperiode efterfulgt af stabilisering af symptomerne. Ved klassisk Retts syndrom skal alle fire hovedkriterier (Tabel 1) være opfyldt. Endvidere må en skanning af hjernen ikke vise abnorme forhold, og udviklingen inden for de første seks levemåneder må ikke have været stærkt afvigende. Diagnosen klassisk Retts syndrom er ikke afhængig af støttekriterierne (Tabel 1). En del patienter opfylder ikke de diagnostiske kriterier for klassisk Retts syndrom. Disse kan klassificeres som havende atypisk Retts syndrom defineret ved mindst to af de fire hovedkriterier og fem af de 11 støttekriterier (Tabel 1) [7].

At stille diagnosen tidligt kan til tider være en udfordring. Oftest er det mønstergenkendelse, der gør, at barnets diagnose stilles, når det første gang møder en fagperson, der har indgående kendskab til Retts syndrom. I mange tilfælde vil det være de karakteristiske håndbevægelser, der giver anledning til mistanke (Figur 1). Endvidere er det visuelle indtryk, at barnet er uden ansigtsdysmorfi og ofte har tiltagende mikrocefali.

De fænotypiske træk ved Retts syndrom kan udvikles med årene. Ved gennemgang af den danske Retts syndrom-database fremgår det, at enkelte patienter tidligt fik diagnosen atypisk Retts syndrom, men siden opfyldte kriterierne for klassisk Retts syndrom. Det skyldes dels, at de kliniske diagnostiske kriterier har ændret sig lidt fra tidligere, dels at patienterne for eksempel ikke udviste den dårlige håndfunktion og de velkendte stereotype håndbevægelser ved den første kliniske evaluering.

LIVSFORLØB

Det karakteristiske forløb ved Retts syndrom er, at barnet oftest udvikler størstedelen af de tidlige motoriske færdigheder, omend lidt senere end forventet [8]. Herefter følger en periode med udviklingsstop og regression af færdigheder, hvor der observeres en tilbagegang af specielt håndfunktion og sprog. I 1986 blev der foreslået en inddeling af sygdommen på
baggrund af observationer gjort af Hagberg & Witt-Engerstrøm [9]. Inddelingerne er revideret i 2002 [10] (Figur 2).

I debutstadiet i alderen ½-1½ år opdager forældre eller sundhedspersoner, at barnet gradvist afviger fra andre børn i samme alder. Udviklingen stagnerer, den personlige kontakt med barnet ændres, og det
viser mindre interesse for leg og udvikler autistiske træk. Der registreres måske afvigende håndbevægelser, og hovedomfanget følger måske ikke udviklingskurven. Stadie to er karakteriseret ved en periode med regression, som kan vare uger til måneder. Barnet vil da være i alderen 1-4 år. I denne periode ses tab af tillærte psykomotoriske færdigheder. Sær-ligt håndfunktionen og sproget mistes. Der kan også tilkomme epilepsi, vejrtrækningsforstyrrelser og stereotypier. Vejrtrækningsforstyrrelserne ved Retts syndrom består i uregelmæssig vejrtrækning med hyperventilation og/eller vejrhold [11, 12]. Karakteris-
tiske stereotypier omfatter gnidende/vaskende håndbevægelser, eller hænderne er meget i munden eller piller ved håret. Senere bliver stereotypierne mere diskrete som f.eks. kontinuerlig pillen på trøjen. Stadie tre af sygdommen indtræffer oftest fra femårsalderen, hvor sygdommen stabiliseres. Det er nu tydeligt, at barnet er psykisk udviklingshæmmet, og gangfunktionen er nu mere påvirket hos de børn, der forinden har lært at gå. Patienterne har helt eller delvist mistet evnen til at bruge deres hænder meningsfuldt (håndapraksi/dyspraksi). Epilepsi er et hyppigt problem og er hos ca. en tredjedel behandlingsresistent [13]. Der er stor risiko for skoliose. Pigerne/kvinderne forbliver ofte i stadie tre i årtier. Stadie fire blev oprindeligt beskrevet af Hagberg som værende svær motorisk forværring med tiltagende paretiske symptomer, nedsat mobilitet, tab af gangfunktion og ofte kakeksi. End-videre får patienterne svær skoliose, men bedring i epilepsi og emotionel kontakt. Nyere undersøgelser har vist, at de motoriske tab ved Retts syndrom formentlig med alderen ikke er helt så dramatiske som initialt beskrevet, men nærmere er et langsomt, gradvist funktionstab, som i nogen grad kan afhjælpes med kontinuerlig træning [13, 14].

KLINISK OG MOLEKYLÆRGENETISK UDREDNING

Diagnosen kan ofte bekræftes med DNA-analyse, idet mutationer i MECP2 findes hos op mod 92% af patienterne med klinisk klassisk Retts syndrom [15]. Der kendes i dag > 850 forskellige mutationer i MECP2 [16]. Mutationerne registreres i den interna-tionale Rett database (http://mecp2.chw.edu.au/). Der findes otte hyppige mutationer, og disse udgør i alt 58% af de fundne mutationer hos patienter med klassisk Retts syndrom [17]. Der er lavet flere genotype-fænotype-studier, hvis resultater tyder på, at mutationerne p.Arg106Trp, p.Arg168*, p.Arg255*, p.Arg270* samt deletioner, insertioner og splice
site-mutationer kan forårsage en relativt sværere
fænotype, hvorimod p.Arg133Cys, p.Arg294*,
p.Arg306Cys og 3’ trunkerende mutationer er påvist statistisk at associere med en relativt mildere fænotype [17]. Mutationer i MECP2 kan også resultere i atypisk Retts syndrom og X-bunden mental retardering [18, 19].

Tidligere mente man, at baggrunden for, at sygdommen primært forekom hos piger, var, at mutationer i MECP2 var letale hos drengebørn. Det har siden vist sig, at mutationerne i MECP2 oftest opstår på det paternelle X-kromosom og derfor videregives til pigebørn. Hovedparten af mutationerne i MECP2 er således nyopståede. Der er kun beskrevet enkelte familier, hvor sygdommen er nedarvet via en mor, som tilsyneladende var asymptomatisk [19]. Gentagelses-
risikoen for Retts syndrom estimeres i litteraturen til at være ca. 5% på baggrund af risikoen for gonademosaik [20], og forældrene bør derfor tilbydes prænatal diagnostik ved eventuelle fremtidige graviditeter. Forældreundersøgelse kan tilbydes af hensyn til korrekt risikovurdering inden evt. graviditet.

Mutationer i CDKL5 og FOXG1 har vist sig at være årsag til en atypisk Retts syndrom-fænotype. Fælles for disse gendefekter er ofte fraværet af en normal initial udviklingsperiode. Fænotypen ved CDKL5-defekt er oftest karakteriseret ved, at der meget tidligt forekommer epileptiske anfald (< 3-må-nedersalderen). Herudover har patienterne ofte
vejrtrækningsforstyrrelser og håndstereotypier [5]. Mutationer i FOXG1 kan bevirke en fænotype med epilepsi, progressiv mikrocefali og corpus callosum-hypogenesi, manglende sprog og gangfunktion samt håndstereotypier [21]. Derfor bør der suppleres med relevant molekylærgenetisk analyse, hvis der ikke ved udredning findes en MECP2-mutation særligt ved atypiske symptomer, og hvor barnet f.eks. ikke opfylder de fulde kliniske kriterier (Tabel 1), idet fænotypen ved Retts syndrom kan variere [22].

Man kan tidligt få mistanke om diagnosen hos et barn, hvis udvikling tilsyneladende er inden for normalområdet i de første seks måneder, men hvor den psykomotorisk udvikling fra ½-2-åralderen stagnerer med efterfølgende tegn på regression. Hvis barnet opfylder kriterierne for Retts syndrom anbefales molekylærgenetisk analyse af MECP2. I alle andre tilfælde vil grundig metabolisk udredning og kromosommikro-array altid være førstevalg som ved alle børn med psykomotorisk udviklingshæmning [23]. Herefter kan Retts syndrom-diagnosen overvejes i forhold til de kliniske kriterier. Studier har vist, at selvom Retts syndrom er en af de hyppigste enkeltårsager til udviklingshæmning hos piger, er udbyttet af at mutations-screene alle piger med udviklingshæmning uden hensyntagen til klinik relativt lavt: 1/97 [24].

Ved den molekylærgenetiske analyse vil diagnosen blive bekræftet i langt de fleste tilfælde, men et normalt resultat udelukker ikke fuldstændigt diagnosen. Fravær af fund af mutation i MECP2 bør, selvom de kliniske kriterier er opfyldt, medføre, at muta-
tionseftersporing i CDKL5 og FOXG1 overvejes. Endelig bør en række andre differentialdiagnoser overvejes. I Tabel 2 er vist en oversigt over differentialdiagnostiske forslag til klassisk Retts syndrom hos et barn med psykomotorisk udviklingshæmning og epilepsi, samt et af de tre mest karakteristiske symptomer, som normalt kan udløse mistanke om Retts syndrom. Disse er abnorme håndbevægelser, manglende sprogudvikling og vejrtrækningsforstyrrelser.

RETTS SYNDROM I DANMARK

Ultimo 2014 kendte man til 107 nulevende patienter med klinisk Retts syndrom i Danmark, heraf en enkelt mand. I alt 97 (90,7%) patienter er genetisk verificeret med mutationer i MECP2 eller CDKL5. Udredningen for Retts syndrom foregår primært gennem de lokale neuropædiatriske afdelinger med efterfølgende molekylærgenetisk udredning ved Molekylærgenetisk Laboratorium på Klinisk Genetisk Klinik, Rigshospitalet.

Center for Rett Syndrom på Kennedy Centret i Glostrup, der er en del af Klinisk Genetisk Klinik på Rigshospitalet, har et nationalt tilbud om rådgivning og behandling af patienter med Retts syndrom og rådgivning af de pårørende samt fagpersoner. På centeret tilbydes der hjælp til afklaring af diagnosen og et klinisk tilbud til patienterne/familierne om livslang ambulant opfølgning i samarbejde med deres lokale børneafdeling, anden stamafdeling eller praktiserende læge. På centeret er der en bred teamfunktion bestående af en neuropædiater, fysioterapeuter, en pædagogisk psykologisk rådgiver, en sygeplejerske, en diætist, en forskningsassistent og en socialformidler, der alle inden for de nævnte fagområder bistår med viden, forskning og rådgivning specifik rettet mod patienter med Retts syndrom og deres familier. Der tilbydes også udgående funktion i lokalmiljøet med undervisning i Retts syndrom og specifik rådgivning om den enkelte person med syndromet.

Den nyeste opgørelse af overlevelse blandt en gruppe af 396 patienter med Retts syndrom viste, at op mod 60% var i live som 38-årige [13]. Den hyppigste dødsårsag hos disse patienter er respiratoriske problemer [13]. I Danmark blev den ældste kvinde, vi kender til, 79 år [25]. Man går således ind i alderdommen med Retts syndrom, og dette understreger vigtigheden af at lære patienterne kommunikationsværktøjer og at skabe et så fysisk aktivt liv som muligt. Det er i høj grad for patienternes egen skyld, men også for at nedsætte risikoen for, at de bliver tungt plejekrævende.

Behandlingen og opfølgningen af personer med Retts syndrom er multifacetteret og skal vare livet ud. Tidlig og kontinuerlig intervention er nødvendig for at opretholde og øge det motoriske og kommunikative funktionsniveau [26] samt forebygge komplika-tioner som f.eks. skoliose og kontrakturer [27]. Den medicinske behandling af epilepsi, respirations- og søvnforstyrrelser mv. er symptomatisk [28]. Der bør endvidere være fokus på knoglestatus [29]. Antallet af kliniske undersøgelser er stigende. Der er overvejende tale om afprøvninger af i forvejen kendte medikamenter som f.eks. insulin-like growth factor 1. På langsigtet basis arbejdes der mod en mere kurativ behandling af Retts syndrom[30].

Da størsteparten af personer med Retts syndrom i Danmark ses i Center for Rett Syndrom ved jævnlige besøg og evalueringer, er der et godt fundament for rekruttering af patienter til kliniske forsøg og implementering af ny behandling.

Korrespondance: Bitten Schönewolf-Greulich, Center for Rett syndrom,
Gl. Landevej 7, 2600 Glostrup. E-mail: bitten.schoenewolf-greulich.01@regionh.dk

Antaget: 11. marts 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. juni 2015

Interessekonflikter: ingen.

I artikel Ugeskr Læger 2015;177:V12140731 er der den 1. juli 2015 foretaget følgende rettelser.

Forfatterrækkefølgen er ændret til:

Bitten Schönewolf-Greulich1, Morten Dunø2, Kirstine Ravn2,
Karen Brøndum-Nielsen3 & Anne-Marie Bisgaard1

Affiliationerne er ændret til:

1) Center for Rett syndrom, Klinisk Genetisk Klinik, Rigshospitalet
2) Molekylærgenetisk Laboratorium, Klinisk Genetisk Klinik, Rigshospitalet
3) Klinisk Genetisk Klinik, Rigshospitalet