Knoglemasse og frakturrisiko hos patienter med ankyloserende spondylitis

Ankyloserende spondylitis (AS) er en inflammatorisk sygdom, der primært afficerer columna. Knoglemineraldensiteten (BMD) er reduceret, især hos mandlige patienter. Syndesmofytter kan give falsk forhøjede BMD-værdier i columna. Risikoen for vertebrale kompressionsfrakturer er rapporteret at være syvfold øget i forhold til raske individer. Der er ikke beskrevet øget forekomst af perifere frakturer. De strukturelle forandringer i columna disponerer til ustabile frakturer. Der anbefales antiresorptiv behandling af den osteoporotiske patient med AS, men effekten på knoglemassen er aldrig undersøgt hos disse patienter.

Ankyloserende spondylitis (AS), der forekommer hos 1-2 promille af befolkningen, er en kronisk, systemisk inflammatorisk sygdom af ukendt ætiologi. Sygdommen afficerer først og fremmest det aksiale skelet inkl. sacroiliacaleddene. Den struktur, der primært afficeres, er entesen, som er overgangen mellem senefibre og knogle. Her findes inflammatoriske foci, og der udvikles erosioner. De tidligste radiologiske forandringer i corpora vertebrae er erosioner ved anulusfibrenes tilhæftning (Romanuslæsionen). De reparative forandringer skyder over målet, hvorved der opstår knogleprominenser. På grund af inflammation svarende til fibertilhæftningen på spidsen af knogleprominenserne opstår nye erosive forandringer og nye reparative processer. Til sidst ses næblignende forkalkninger svarende til anulusfibrene - syndesmofytter. Diskus omkranses efterhånden af brodannende syndesmofytter, så der opstår ankolyse. Sekundært kan der optræde ossifikation af disci. Forkalkning af de longitudinelle ligamenter og ydre anulusfibre resulterer til sidst i den klassiske bamboo spine . Lignende processer foregår omkring apofyseleddene og i sacroiliacaleddene. Sygdommen er forbundet med rygsmerter og tiltagende rygstivhed- og krumhed. Hyppigt er der også symptomer fra de større perifere led, fra perifere senetilhæftninger (entesopati) samt ekstraskeletale manifestationer fra især øjne og hud [1, 2].

I de senere år er man blevet opmærksom på en øget forekomst af osteoporose og osteoporotiske frakturer hos patienter med AS. Patogenesen er ikke endeligt afklaret, men den inflammatoriske aktivitet, der er helt central for udviklingen af AS, er associeret til en øget forekomst af en række cytokiner, herunder f.eks. tumor necrosis factor (TNF)-alfa, som nedbryder knoglevævet. Ved reumatoid artritis er TNF-alfa involveret i udviklingen af både systemisk og jukstaartikulær afkalkning og i udviklingen af knogleerosioner. TNF-alfa har desuden en hæmmende effekt på knogleformationen [3]. Derudover kan reduceret fysisk aktivitet forårsaget af smerter og nedsat bevægelighed i columna være en medvirkende årsag til tab af knoglemasse. Involvering af perifere led samt entesopatier kan bidrage til et reduceret aktivitetsniveau. Det er ydermere muligt, at den tiltagende stivhed af columna i sig selv medvirker til knogletab i columna grundet lokal immobilisation af vertebrae og kompromitteret elasticitet i columna.

Med den tiltagende anvendelse af magnetisk resonans (MR)-skanning til diagnosticering af AS og med fremkomsten af de biologiske lægemidler til behandling af sygdommen, er der inden for de senere år kommet stadig mere opmærksomhed på AS, og patienter henvises i stigende grad til de reumatologiske afdelinger med henblik på diagnostik og behandling. I den forbindelse skal man huske, at patienter med AS også bør udredes for osteoporose som en sekundær manifestation af sygdommen.

På grundlag af en litteratursøgning i PubMed og Cochrane Library gennemgås i det følgende den foreliggende viden om knoglemasse og frakturrisiko hos patienter med AS, ligesom der gives en beskrivelse af muligheden for behandling af osteoporose hos disse patienter. Ved søgning i PubMed anvendtes bl.a. følgende søgeord i forskellige kombinationer: Ankylosing spondylitis, Bechterew, bisphosphonates, BMD, BMC, bone metabolism, bone turnover markers, DXA, DEXA, fracture, osteoporosis, QCT, TNF-alfa inhibitors .

Knoglemasse

Flere tværsnitsstudier har vist, at knoglemineraldensiteten (BMD) bedømt ved dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) og kvantitativ computertomografi (QCT) er nedsat både i columna lumbalis og i hoften hos patienter med AS [4-12]. Dokumentationen er bedst for mænd. Prævalensen af osteopeni og osteoporose varierer fra det ene studie til det andet. Det skyldes, at de undersøgte patientpopulationer er meget forskelligt sammensat med hensyn til faktorer, som har betydning for forekomsten af osteoporose, herunder alders- og kønsfordeling, sygdomsvarighed og -sværhedsgrad. Det har også betydning, om der er anvendt traditionel osteodensitometri eller QCT til bestemmelse af knoglemassen i columna.

Det er specielt for AS, at mandlige patienter tilsyneladende har større risiko for reduceret BMD end kvindelige patienter [4, 8]. Årsagen er ukendt. Donnelly et al [8], for eksempel, sammenlignede 62 mandlige med 25 kvindelige AS-patienter, der var matchede for alder, sygdomsvarighed og sværhedsgrad af sygdommen. De mandlige patienter havde signifikant lavere BMD end kvinderne i både hoften og columna.

El Maghraoui et al [13] undersøgte prævalensen af osteoporose i en relativt stor population af AS-patienter, som omfattede 80 mænd og kvinder med en gennemsnitlig alder på 37 år. Prævalensen af osteoporose (T-score < -2,5) i columna og hofte var henholdsvis 31% og 41%. BMD bedømt ved DXA ser generelt ud til at være reduceret relativt mere i hoften end i columna, i hvert fald i de sene stadier af sygdommen [8, 13, 14], og patienter med længevarende sygdom har højere BMD i columna end alderssvarende patienter, som kun har haft sygdommen i kort tid [8]. Årsagen er formentlig, at syndesmofytter og forkalkede ligamenter, der optræder med tiltagende grad, efterhånden som sygdommen skrider frem, kan forårsage falsk forhøjet BMD i columna, da knoglemassen ved DXA måles i en anterior-posterior projektion [8, 15]. Dette understøttes af undersøgelser, hvor knoglemassen i columna er målt både ved hjælp af DXA (eller dual photon-absorptiometry (DPA), der svarer til DXA) og QCT [4, 15]. Ved QCT kan knoglemassen måles centralt i et vertebrum, hvorved man undgår medskanning af ekstravertebrale og vertebrale hyperossifikationer. Karberg et al [14] fandt hos patienter med en sygdomsvarighed under 5 år en prævalens af osteoporose (T-score < -2,5) i hofte og columna på henholdsvis 11% og 15%. Ved sygdomsvarighed > 10 år var de tilsvarende tal 29% og 4%. På basis af QCT kategoriseredes hele 18% af patienterne med langvarig sygdom som havende spinal osteoporose. Også Devogelaer et al [4] rapporterede lavere BMD i columna bedømt v ed QCT hos patienter med sværere radiologiske forandringer, herunder tilstedeværelsen af syndesmofytter, end hos patienter med mindre udtalte forandringer, men der var ingen forskel på de to patientgrupper, når knoglemassen måltes ved DPA. I de tilfælde, hvor der er mistanke om, at en måling af BMD i columna er upålidelig på grund af degenerative forandringer, har man i praksis kun BMD i hoften at holde sig til. Jun et al [7] viste ved logistisk regressionsanalyse, at risikoen for vertebral kompressionsfraktur er associeret til lav BMD i hoften.

Der er kun foretaget enkelte longitudinelle studier af knoglemassens spontanforløb hos patienter med AS, og alle var ukontrollerede. I et mindre studie, hvor 14 AS-patienter blev skannet to gange med kun 15 måneders mellemrum, var det ikke muligt at påvise ændringer i BMD, hverken i columna eller i hoften [10]. Maillefert et al [16] fulgte i to år 54 patienter med en gennemsnitlig alder og sygdomsvarighed på henholdsvis 37 år og 12 år og kunne konstatere faldende BMD i hoften, men ikke i columna. Faldet i BMD var associeret til biokemiske inflammationsmarkører. Gratacós et al [17], der i 19 måneder fulgte 34 patienter med AS og sygdomsvarighed mindre end 10 år, fandt at de patienter, der havde aktiv sygdom bedømt på basis af akutte fasereaktanter tabte knoglemasse i både hofte og columna, mens de patienter, der ikke var inflammatorisk aktive, havde stabil BMD. Også tværsnitsundersøgelser tyder på en sammenhæng mellem markører for inflammatorisk aktivitet og lav knogledensitet [18-21].

Der er generel enighed om, at knogleresorptionen er øget ved AS. Der er ikke med sikkerhed påvist nedsat knogleformation [6, 18, 19, 22]. Data vedrørende D-vitamin, kønshormoner og osteoprotegerin (OPG) som faktorer af betydning for knogletab ved AS er ikke entydige [6, 18, 23].

Frakturrisiko

Ligesom hyppigheden af osteodensitometrisk osteoporose hos patienter med AS varierer fra det ene studie til det andet, varierer også prævalensen af frakturer. Selvom BMD jævnfør ovennævnte er reduceret både i hoften og i columna hos patienter med AS, foreligger der alene evidens for øget forekomst af fraktur i columna. Der er ikke rapporteret ændret prædilektion for lokalisationen af de vertebrale frakturer i forhold til det forventede. Der er ingen sikker dokumentation for, at risikoen for fraktur er større hos de mandlige patienter, selvom BMD er reduceret mest hos mændene. Der findes ingen data vedrørende risikoen for nye frakturer hos den osteoporotiske AS-patient, der allerede har haft en lavenergifraktur. Hos den almindelige osteoporotiske patient med fraktur er risikoen for ny fraktur betydeligt øget [24].

I en spørgeskemaundersøgelse fra Danmark og Tyskland blev der sendt breve ud til over 15.000 patientforeningsmedlemmer med anmodning om at svare, såfremt man mente at have fået konstateret vertebral fraktur. Kun 0,4% returnerede skemaet. Resultatet må selvfølgelig tages med et stort forbehold. Hovedparten oplyste, at frakturen var opstået i forbindelse med et lavenergitraume. Frakturerne forekom lige hyppigt cervikalt, torakalt og lumbalt og var i gennemsnit opstået to årtier efter debuten af AS [25]. I en lignende undersøgelse fra Østrig og Tyskland var prævalensen af vertebrale frakturer 6,2% for mænd og 4,6% for kvinder [26]. I et populationsbaseret kohortestudie fra Minnesota var risikoen for torakolumbale kompressionsfrakturer hos AS-patienter øget med en faktor 7,6 i forhold til baggrundsbefolkningen. Der var ingen øget risiko for perifere frakturer [27]. Risikoen for vertebrale brud var dobbelt så stor for mænd som for kvinder, men forskellen var ikke statistisk signifikant.

Risikoen for fraktur er positivt korreleret til sygdomsforløbets varighed, tilstedeværelsen af syndesmofytter og graden af rygstivhed bedømt ved f.eks. nakke-væg-afstand og Schobers test [8, 28, 29]. Dette er i overensstemmelse med hypotesen om at inflammatorisk aktivitet, fysisk inaktivitet og rygstivhed bidrager til udviklingen af osteoporose. I en tværsnitsundersøgelse af 66 mænd med lettere AS og en gennemsnitlig sygdomsvarighed på ti år fandt man, at 16,7% havde vertebral kompressionsfraktur mod 2,6% hos en rask kontrolgruppe. Patienter med kompressionsfraktur havde længere sygdomsvarighed end alderssvarende patienter uden fraktur. De to patientgrupper adskilte sig ikke fra hinanden med hensyn til BMD i hofte og columna [29]. I en anden tværsnitsundersøgelse sammenlignede man 87 AS-patienter med en kontrolpopulation på 1.035 individer. Her fandt man en prævalens af kompressionsfrakturer på 10,3% i AS-gruppen mod 1,9% i kontrolpopulationen. Frakturpatienterne var bl.a. kendetegnet ved mere kompromitteret rygbevægelighed end patienter uden fraktur. Heller ikke her kunne man finde statistisk signifikante forskelle i BMD mellem patienter med og uden frakturer [8].

Specielle forhold vedrørende columnafrakturer hos patienter med ankyloserende spondylitis

Man skal være opmærksom på det faktum, at en columna-fraktur ved AS som hovedregel skal opfattes som ustabil, indtil det modsatte er bevist. Fraktur i et område, hvor intervertebralrummene er ankylotiske, vil nemlig altid medinddrage arcus og evt. andre posteriore strukturer. Det er derfor sædvanligvis nødvendigt med supplerende computertomografi (CT) og/eller magnetisk resonans (MR)-skanning af arcus. Diagnosen kan vanskeliggøres af det forhold, at frakturlinjen løber på en måde, der er helt usædvanlig for en almindelig kompressionsfraktur. Fortil vil frakturlinjen ikke sjældent gå gennem syndesmofytterne i diskusperiferien i stedet for at gå gennem corpus vertebrae. Denne type columnafrakturer er ikke sjældent fremkaldt af minimale traumer, som overses af patienten. Heller ikke i de tilfælde, hvor patienten i forvejen er kendt med osteoporose kan man tillade sig at antage, at der er tale om en »almindelig« osteoporotisk kompressionsfraktur [30-32].

Det er velkendt, at der i forbindelse med forflytning, lejring og intubation ved operative indgreb skal udvises ekstraordinær forsigtighed ved håndtering af patienter med reduceret bevægelighed på grund af bamboo spine . Specielt columna cervicalis er følsom for iatrogene ekstensionstraumer med deraf følgende frakturer, som kan have alvorlige neurologiske konsekvenser [33, 34].

Undersøgelse for og behandling af osteoporose hos patienter med ankyloserende spondylitis

Der findes ingen særlige retningslinjer for undersøgelse og behandling af patienter med AS. Der synes dog at være bred enighed om, at alle patienter med AS rutinemæssigt skal undersøges for osteoporose, og at undersøgelse og behandling skal følge almindelige retningslinjer. Undersøgelse omfatter DXA-skanning samt blodprøvediagnostik med henblik på at udelukke konkurrerende årsager til osteoporose. Ved mistanke om spinale sammenfald foretages røntgenundersøgelse af columna.

Der er ikke publiceret studier, hvor man har undersøgt, om antiresorptive lægemidler mindsker knogletabet eller reducerer risikoen for frakturer hos patienter med AS. Der er heller aldrig foretaget undersøgelser, hvor man har undersøgt effekten af parathyroideahormon (PTH)-behandling, kalk- eller D-vitamin-tilskud. Der er efterhånden publiceret en række studier, hvor patienter med AS har fået infusionsbehandling med bisfosfonater med henblik på at hæmme sygdomsaktiviteten. Nogle af undersøgelserne har vist en vis effekt, men resultaterne er ikke entydige [35, 36]. Behandling med bisfosfonater anvendes da heller aldrig alene med det formål at modificere sygdomsaktiviteten. Der er aldrig rejst mistanke om, at bisfosfonater skulle have negativ effekt på knoglevævet ved AS. En international t sammensat gruppe af klinikere og eksperter har for nyligt i en række anbefalinger for håndtering af AS vurderet, at bisfosfonater kan anvendes til behandling af osteoporose hos patienter med AS [37].

Da risikoen for osteoporose menes at være forbundet med den inflammatoriske proces i sig selv, er det naturligt, at man er begyndt at interessere sig for, om de efterhånden meget hyppigt anvendte TNF-alfa hæmmere ikke alene mindsker rygsmerter og -stivhed, men også bremser udviklingen af osteoporose hos patienter med AS. I en nylig ukontrolleret longitudinel undersøgelse, hvor 106 patienter blev behandlet med infliximab eller etanercept, fandt man efter to års behandling en stigning i BMD i columna og hoften på henholdsvis 5,8% og 2,3% [38]. I to mindre undersøgelser har man fundet tilsvarende ændringer i BMD under TNF-alfa-behandling [39, 40].

På baggrund af en anbefaling fra Dansk Knoglemedicinsk Selskab (www.dkms.dk) har Lægemiddelstyrelsen for nylig føjet AS til listen over risikofaktorer for udvikling af osteoporose. Det betyder, at patienter med denne sygdom kan få enkelttilskud til antiresorptive præparater (bisfosfonater, strontium-ranelat og raloxifen) alene begrundet i sygdommen og en T-score < -2,5. Dertil kan patienterne ligesom alle andre personer få enkelttilskud i tilfælde af hoftefraktur eller vertebral kompressionsfraktur med en højdereduktion, der er større end 25%. Der kan opnås enkelt- og kronikertilskud til PTH-behandling, såfremt patienten opfylder de almindelige tilskudskriterier (dvs. mindst et spinalt sammenfald med højdereduktion > 25% og T-score < -3 eller mindst to sammenfald med højdereduktion > 25%).

Konklusion

AS er især hos mænd associeret med reduceret knoglemasse og øget risiko for spinale kompressionsfrakturer. Patienter med AS bør derfor have bestemt deres knoglemasse ved DXA. Ved fremskreden sygdom med forekomst af syndesmofytter er der risiko for at overestimere BMD i columna, hvilket kan vanskeliggøre diagnosticering af osteoporose. Man bør overveje røntgenundersøgelse af columna med henblik på forekomst af asymptomatisk eller symptomatisk kompressionsfraktur. Ved forværring eller ændring af rygsmerter efter selv små traumer må man have risikoen for ustabil columnafraktur in mente.

Foreløbige studier tyder på, at behandling med TNF-alfa-hæmmere øger knogledensiteten hos patienter med AS. Effekten af antiresorptiv behandling på knogledensiteten og frakturrisikoen hos disse patienter er ikke undersøgt, men den antages at være gunstig. Patienter med T-score < -2,5 og/eller fraktur i hofte eller ryg kan få enkelttilskud fra Lægemiddelstyrelsen til antiresorptive lægemidler.

Ole Rintek Madsen , Reumatologisk Afsnit, Medicinsk Afdeling C, Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup. E-mail: rintek@dadlnet.dk

Antaget: 28. juli 2008

Interessekonflikter: Ole Rintek Madsen er medlem af advisory board for Eli Lilly, har været på rejse med Nycomed, Novartis og Wyeth og skal i 2009 på rejse med Schering-Plough.

1. Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet 2007;369:1379-90.
2. Gold RH, Bassett LW, Seeger LL. The other arthritides. Roentgenologic features of osteoarthritis, erosive osteoarthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, Reiter's disease, multicentric reticulohistiocytosis, and progressive systemic sclerosis. Radiol Clin North Am 1988;26:1195-212.
3. Roux S, Orcel P. Bone loss. Factors that regulate osteoclast differentiation: an update. Arthritis Res 2000;2:451-6.
4. Devogelaer JP, Maldague B, Malghem J et al. Appendicular and vertebral bone mass in ankylosing spondylitis. A comparison of plain radiographs with single- and dual-photon absorptiometry and with quantitative computed tomography. Arthritis Rheum 1992;35:1062-7.
5. Sarikaya S, Basaran A, Tekin Y et al. Is osteoporosis generalized or localized to central skeleton in ankylosing spondylitis? J Clin Rheumatol 2007;13: 20-4.
6. Franck H, Meurer T, Hofbauer LC. Evaluation of bone mineral density, hormones, biochemical markers of bone metabolism, and osteoprotegerin serum levels in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2004;31: 2236-41.
7. Jun JB, Joo KB, Her MY et al. Femoral bone mineral density is associated with vertebral fractures in patients with ankylosing spondylitis: a cross-sectional study. J Rheumatol 2006;33:1637-41.
8. Donelly S, Doyle DV, Denton A et al. Bone mineral density and vertebral compression fractures in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1994;53:117.
9. Reid DM, Nicoll JJ, Kennedy NS et al. Bone mass in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1986;13:932-5.
10. Lee YSL, Schlotzhauer T, Ott SM et al. Skeletal status of men with early and late ankylosing spondylitis. Am J Med 1997;103:233-41.
11. Will R, Palmer R, Bhalla AK et al. Osteoporosis in early ankylosing spondylitis: a primary pathological event? Lancet 1989;2:1483-5.
12. Bronson WD, Walker SE, Hillman LS et al. Bone mineral density and biochemical markers of bone metabolism in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1998;25:929-35.
13. El Maghraoui A, Borderie D, Cherruau B et al. Osteoporosis, body composition, and bone turnover in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999;26:2205-9.
14. Karberg K, Zochling J, Sieper J et al. Bone loss is detected more frequently in patients with ankylosing spondylitis with syndesmophytes. J Rheumatol 2005;32:1290-8.
15. Lange U, Kluge A, Strunk J et al. Ankylosing spondylitis and bone mineral density - what is the ideal tool for measurement? Rheumatol Int 2005;26:115-20.
16. Maillefert JF, Aho LS, El Maghraoui A et al. Changes in bone density in patients with ankylosing spondylitis: a two-year follow-up study. Osteoporosis Int 2001;12:605-9.
17. Gratacós J, Collado A, Pons F et al. Significant bone loss in patients with early, active ankylosing spondylitis: a follow-up study. Arthritis Rheum 2002;46:3390-1.
18. Lange U, Teichmann J, Strunk J et al. Association of 1.25 Vitamin D3 deficiency, disease activity and low bone mass in ankylosing spondylitis. Osteoporosis Int 2005;16:1999-2004.
19. Speden DJ, Calin AI, Ring FJ et al. Bone mineral density, cacaneal ultrasound and bone turnover markers in women with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2002;29:516-21.
20. Mitra D, Elvins DM, Collins AJ. Biochemical markers of bone metabolism in mild ankylosing spondylitis and their rela