Kønsforskelle ved autoimmune sygdomme illustreret ved reumatoid artritis

Vores viden om autoimmune sygdomme er i de seneste år øget væsentligt, både med hensyn til kliniske manifestationer og patofysiologi. Flere af disse sygdomme rammer mænd og kvinder med forskellig hyppighed, og disse sygdomme er reumatoid artritis (RA), Sjögrens syndrom, lupus erythematosus disseminatus, sklerodermi samt morbus Bekhterev.

Udviklingen af autoimmune sygdomme er påvirket af både genetiske og hormonelle faktorer samt af miljø og adfærd (Figur 1 ). En af de hyppigste autoimmune sygdomme er RA, også betegnet leddegigt. Derfor har vi valgt denne sygdom som model og vil i det følgende fokusere på denne.

RA diagnosticeres ved et sæt kriterier defineret i 1987 af The American College of Rheumatology (ACR). Sygdommens prævalens er 1%, og i aldersgruppen op til 60 år forekommer tre fjerdedele af tilfældene hos kvinder. Fra 60-års-alderen er der en ligelig kønsfordeling. Prævalensen af RA hos kvinder topper omkring 50-års-alderen og hos mænd omkring de 60 år [1].

Hos børn forekommer der en form for kronisk artritis, juvenil idiopatisk artritis, der ligner RA. I voksenalderen kan den dog stadig skelnes fra RA. Kønsfordelingen for kronisk artritis hos drenge og piger er 1:2 [2].

Genetiske faktorer

Det ligger nu klart, at der i hvert fald er tre genetiske typer, som kan disponere en person for RA. Disse er HLA-DR4, HLA-DR1 og HLA-DR 3/DR 7. Klinisk har HLA-DR4 seropositiv reumafaktor og HLA-DR1 seronegativ reumafaktor, mens HLA-DR 3/DR 7 har både seronegative og seropositive tilfælde [3].

Resultaterne af studier, hvori man har set på længden af det terminale telomerrestriktionsfragment i lymfocytter, tyder på, at RA-patienter med HLA-DRB1 kan have et tidligt ældet immunsystem, hvilket har ført til udvikling af RA. Ingen kønsspecificitet er så vidt vides undersøgt endnu. Der er andre genetiske faktorer som eksempelvis HLA-C, der kan forværre RA-patientens sygdomsaktivitet ved for eksempel rygning. RA-patienter med vævstypen HLA-DR4 har øget forekomst af erosive artritter. I et dansk og et større australsk tvillingestudie har man påvist en vis ætiopatogenetisk indflydelse på udviklingen af RA. Ligeledes kan gentypen have betydning for forudsigelsen af behandlingseffekten af henholdsvis metotre-xat og etanercept. Fordelingen på mænd og kvinder med hensyn til disponerende gener er ikke klarlagt.

Hormonelle faktorer
Kvinder, præmenopausalt

Der er som bekendt kønshormonelle forskelle mellem mænd og kvinder, og for hvert køn sker der med alderen ændringer i hormonbalancen. Spørgsmålet er, om disse hormoner kan »trigge« RA, eller om de har indflydelse på udviklingen af RA. Svarene er i nogen grad baseret på studier med kvinder omkring graviditeten og studier af mænds og kvinders klimakterium.

RA er hyppigere umiddelbart efter en graviditet [4], men det er ikke klart, om udbruddet skyldes graviditeten eller fødslen, eller om det ville være opstået alligevel. Nogle studier viser, at kvinder med RA fravælger graviditeter. Dette er et valg, da de er lige så fertile som raske kvinder. Hos mange kvinder, der har RA forud for graviditeten, bedres sygdommen under graviditeten, andre får forværring i puerperiet. Det ser således ikke ud til, at hormonelle forandringer alene bestemmer debut og udvikling af sygdommen, men graviditet synes i sig selv at kunne forsinke debuttidspunktet for RA. Selv om tre fjerdedele af kvinderne får mindre sygdomsaktivitet under graviditeten, påvirker sygdommen dog barnet, og der er således konstateret en lavere fødselsvægt hos børn af kvinder, der har RA, end hos børn af raske kvinder. Endvidere har man påvist i en undersøgelse, at amning medfører en femdobling af risikoen for at få RA i det første år efter første graviditet [5].

Der er lavet flere studier om indflydelsen af hormonel antikonception på sygdomsaktiviteten. De nyeste videnskabelige opgørelser viser, at oralt indtaget antikonception beskytter mod RA. Der er dog ikke konstateret en langtidsvirkning efter ophør af den perorale antikonception. Hormonbehandling i klimakteriet synes at have en positiv effekt hos ældre kvinder, der har RA, ligesom testosteronbehandling af mænd med RA er set at forbedre sygdomssituationen [6].

De senere års tilkomne disease-modifying anti-rheumatic drugs DMARD-behandlinger (f.eks. salazopyrin, methotrexat og chloroquin) for RA vil sandsynligvis give nye og ukendte medicinske interaktioner. I en enkelt rapport peges der eksempelvis på en interaktion mellem metotrexat og hormonel kontraception i form af ændret blødningsmønster. Det er således af betydning at notere sig menstruationsforhold under denne behandling.

Kvinder, postmenopausalt

Omkring halvdelen af RA-kvinderne har lokaliseret osteoporose. Den ovenfor nævnte hormonbehandling har i flere år været hyppig praksis i behandlingen af RA-kvinder for at undgå osteoporose og i tilgift opnå en forbedring af sygdomsaktiviteten. Med de nyere restriktioner på hormonbehandling benytter man i dag oftere nyere former for osteoporosebehandling. Resultaterne af flere studier peger desuden på, at det er den nedsatte fysiske funktion som følge af RA, der medfører udviklingen af osteoporose, snarere end RA i sig selv.

Mænd

I hvor høj grad androgenterapi har betydning for mænd med RA er usikkert, fordi der er for få studier, og resultaterne er modstridende [6]. Genetiske forskelle i androgenreceptorer kan dog relateres til initiering og forløb af RA hos mænd. Dette taler for, at de mandlige kønshormoner kan have en effekt på moduleringen af RA.

Vi kan således konkludere, at kvindelige kønshormoner har en effekt på RA med hensyn til sygdomsaktiviteten, mens effekten af mandlige kønshormoner på sygdommen er uklar.

Miljøfaktorer og adfærd

Miljøfaktorer består af en blanding af eksponeringer, som man ikke selv er herre over, eksempelvis hussvamp, opløsningsmidler på arbejdspladsen og en række delvist selvregulerbare komponenter som især rygning og kost. Adfærd dækker de faktorer, man selv kan regulere som f.eks. tilstedeværelse af husdyr, fysisk aktivitet, alkoholindtagelse, egen rygning m.fl. Der er således overlap imellem miljø og adfærd.

Komorbiditet og livsstil samt miljømæssige faktorer i forbindelse med RA er undersøgt i et svensk studie. Af de undersøgte faktorer havde kun rygning signifikant effekt på RA [7]. Hvorvidt vejrliget eller traumer har indflydelse på patogenesen og forløbet af RA, er ret ringe belyst videnskabeligt.

Arbejdsmiljø har betydning for udvikling af RA især hos mænd. Der er en øget risiko ved massiv udsættelse for vibra-tioner eller for mineralske eller organiske støvpartikler. Dette er især kendt fra landbruget.

Luftindhold af svampe sporer, husstøvmider og lignende har været under mistanke for at være årsag til RA. Dette er dog så vidt vides ikke påvist. Med hensyn til udsættelse for husdyr er der ligeledes en beskeden viden. Dog er der konstateret højere risiko for udvikling af RA hos individer, der har tæt omgang med katte, hvis disse personer har genotyperne DRB1*0401 eller *0404 samt *1501.

Rygning er en af de miljøfaktorer, som man ved, kan forværre RA, især hos kvinder. Dette kunne have forbindelse med, at kvindelige rygere kommer tidligere i menopause. Tumornekrosefaktor-alfa-koncentrationen i blodet er øget hos rygere, også efter rygeophør. Udviklingen af positiv reumafaktor er desuden associeret til rygning, og RA med vaskulitisforandringer hos mænd er bl.a. relateret til rygning. For mænds vedkommende er der en direkte lineær sammenhæng mellem risiko for udvikling af RA og antal cigaretter røget pr. år [7]. Denne relation er mindre tydelig hos kvinder. Hos postmenopausale kvinder kan rygning i sig selv være årsag til udbrud af sygdommen. Rygning er en stærk risikofaktor for udvikling af anti-cyclic citrullinated peptides (CCP)-positiv RA.

Alkohol

Der er ikke fundet forbindelse mellem RA og alkoholforbrug [7]. Hvorvidt det samme er tilfældet med kost vides ikke. Anti-CCP-positive RA-patienter synes dog at få en bedring af sygdomsaktiviteten ved moderat alkoholforbrug, og der er en mindre risiko for at få en anti-CCP-positiv RA hos både kvinder og mænd ved moderat alkoholforbrug [8].

Kaffe

Kaffeindtagelse (mere end ti kopper mod ingen kopper om dagen) er klart associeret med Anti-CCP-positiv RA.

Fedme

Body mass index (BMI) ≥ 30 giver en tre gange større risiko for at få anti-CCP-negativ RA end BMI < 30 [8].

Immunsystemet og infektioner

Infektioner opstår ofte i forbindelse med livsstil, eksempelvis ved pådragelse af kønssygdomme. Infektioner forekommer tillige i arbejdsmiljøer som for eksempel i børneinstitutioner og på hospitaler. Immunologiske forhold vurderet ved tilstedeværelse eller mangel på anti-CCP har indflydelse på sygdomsdebut, som vist i et større dansk studie [8].

Især de bakterielle kønssygdomme har været i søgelyset som den parameter, der initierer RA hos begge køn. Også andre bakterielle infektioner er relevante, som for eksempel Salmonella, Yersinia og Shigella. Desuden kan Chlamydia -infektioner medføre artritis.

Utallige virus som eksempelvis rubella, hepatitis, hiv og B 19-parvovirus er kendt for at kunne fremkalde artritis [9].

Socioøkonomiske faktorer

Høj uddannelse synes at beskytte imod udvikling af RA [7, 10]. Dette kan være medvirkende til den nuværende skæve kønsfordeling.

Konklusion

Der er helt klart kønsforskelle i de fleste autoimmune sygdomme. Ser man på årsagssammenhænge og hyppighed i eksemplet vist her, kan man for RA ikke pege på en bestemt årsag til sygdommen. Mange faktorer af arvelig, hormonel og miljø- og adfærdsrelateret karakter synes at spille ind. Den markante forskel i incidensen af RA hos mænd og kvinder, der ses op til 55-60-års-alderen, kræver stadig en forklaring, hvis forebyggelse og behandling skal have en optimal effekt. Indsatsen over for RA bør først og fremmest rettes mod miljø- og adfærdsrelaterede faktorer, herunder især rygning. Det er derimod vanskeligere at ændre på de arvelige og hormonelle forhold. Hvor der kan sættes ind, og hvor dette kan influere på kønsfordelingen af RA-patienter, er ved nedsættelse af infektionshyppigheden ved primær og sekundær forebyggelse. Kendskab til patienternes genetiske profil vil i fremtiden hjælpe til at vælge den optimale behandling med hensyntagen til bivirkninger og give et bedre grundlag for vejledning om livsstil i det enkelte tilfælde. I fremtiden bør man i studier fokusere på, hvad der kan skyldes mulige kønsforskelle, og hvad der beror på andre ikkekønsrelaterede årsager.

Bente Danneskiold-Samsøe, Parker Instituttet, Frederiksberg Hospital, DK-2000 Frederiksberg. E-mail: parker@frh.regionh.dk

Antaget: 25. april 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: The Oak Foundation takkes for økonomisk støtte til dette arbejde. Cand.mag. Mette Gad takkes for sproglig revision.