Koffeins indvirkning på blodtrykket

Indtagelse af koffein gennem drikke- og madvarer udløser en plasmakoncentration, der har indvirkning på adenosinreceptorerne i cellemembranerne. Koffein bevirker her en antagonistisk virkning på receptorernes regulering af biologiske processer i hele kroppen. Den akutte effekt af koffein på blodtrykket er forbundet med en stigning i blodtrykket, om end responsen på koffein er meget individuel. Blodtrykket stiger med 2-10 mmHg på en dosis koffein svarende til ca. en kop kaffe. Stigningen er størst hos hypertensive, gravide, midaldrende og ældre. I studier om koffeins »kroniske« effekt har man fundet divergerende resultater, og det er tvivlsomt, om der skulle være en langvarig uhensigtsmæssig effekt på blodtrykket ved kronisk daglig indtag af en almindelig dansk gennemsnitlig mængde koffein. At kroppen gennem et vedvarende koffeinindtag adapterer til koffein, således at de antagonistiske indvirkninger modsvares, og blodtrykket ikke forandres, er en mulig forklaring på den neutrale effekt på blodtrykket ved kronisk koffeinindtag.

En stor andel af den danske befolkning indtager hver dag koffein fra forskellige produkter, især kaffe [1]. Koffein har vist sig at have indvirkning på organismen, idet det bl.a. påvirker centralnervesystemet [2]. Derimod er koffeinindtagets betydning for blodtrykket omdiskuteret, og der er gennem årene blevet fokuseret meget på, om og eventuelt i hvilket omfang koffeinindtag hos normotensive personer er forbundet med risiko for udvikling af hypertension og en deraf forøget risiko for at få hjerte-kar-sygdomme hos denne målgruppe. Ligeledes er det diskuteret, hvorvidt hjertepatienter og de 10-15% af den danske befolkning, som lider af hypertension, bør frarådes at indtage kaffe og andre koffeinholdige levnedsmidler for hermed at nedsætte risikoen for nye tilfælde af hjerteproblemer [3, 4].

Koffein

I sin rene form er koffein et hvidt pulver, der stammer fra planter. Det kan dog også fremstilles kemisk [1]. I mere end 60 krydderiplanter forekommer koffein naturligt i blade, frø eller frugter. Koffein findes i flere drikke- og madvarer, men med kaffe som den væsentligste kilde til koffeinindtagelse. Specielt indeholder den stærke udgave espresso en stor mængde koffein, men også te kan være en stor bidragsyder til koffeinindtagelse (Tabel 1 ). Teblade indeholder faktisk mere koffein end kaffebønner, men der anvendes en mindre mængde te end kaffe pr. kop, hvorfor der indtages mindre koffein ved at drikke te [2].

I Danmark har vi i mange år sammen med vores nordiske naboer toppet listen over kaffedrikkende nationer. I Levnedsmiddelstyrelsens undersøgelse fra 1995 af danskernes kostvaner [6] er kaffe klart den drikkevare, som den voksne befolkning indtager mest af hver dag (711 g pr. dag) (Tabel 2 ). Omregnet betyder det, at alle danskere over 15 år i gennemsnit og alene fra kaffe (filter- og pulverkaffe) indtager 340-570 mg koffein hver dag, afhængigt af hvor stærk kaffen er brygget. Dertil kommer bidraget fra te, cola og andre koffeinholdige levnedsmidler.

Kinetik for koffein

Ved indtagelse af koffeinholdige drikkevarer absorberes næsten al koffeinen til blodbanen med en peak-plasmakoncentration efter ca. en times varighed. Peak -plasma-tidspunktet er meget afhængig af den forudgående plasmakoncentration af koffein, idet en forudgående koncentration i plasmaet inhiberer en optimal absorbering af den indtagne koffein til blodbanen. Koffein passerer såvel placentabarrieren som blod-hjerne-barrieren. Halveringstiden for koffein er individuel og varierer i et interval på 3-7 timer, hvilket forårsages af flere faktorer. Først og fremmest udviser hver enkelt person ikke samme sensitivitet over for koffein, ligesom køn, alder, rygning og graviditet kan have indflydelse herpå. Dernæst nedbrydes koffein af leveren og udskilles via nyrerne [2, 8].

En forklaringsmodel for koffeins biokemiske virkning på legemet er, at koffein bevirker en translokation af intracellulær kalcium, inhiberer fosfodiesterase og blokerer adenosinreceptorer, men for de to første gælder det, at det kræver en meget høj plasmakoncentration, hvilket sjældent opleves [2]. I stedet vil en plasmakoncentration på ca. 10 μ g pr. ml (der svarer til den koncentration, der opnås som følge af indtag af en kop kaffe) betyde, at adenosinreceptorerne blokeres og dette gælder både høj affinitets A1 -receptorer og lav affinitets A2A -receptorer. Disse receptorer er de eneste steder, der har vist sig at binde koffein ved så lave koncentrationer [9]. Receptorernes funktion inhiberes af koffein gennem en antagonistisk effekt over for adenosin. Adenosinreceptorerne er lokaliseret til cellemembranen og regulerer adskillige biologiske processer i hele kroppen [2, 8]. Adenosin har effekt på renin- og katekolaminfrigivelsen, centralnervesystemet, lipolysen, urinudskillelsen og respirationen. I det kardiovaskulære system vil aktivering af adenosin A1 -receptorer nedsætte minutvolumen, hvorimod A2A -receptorerne dilaterer perifere blodkar ved at nedsætte frigivelsen af noradrenalin ved de sympatiske nerveterminaler [8, 10]. Koffein stimulerer til aktivitet af de beskrevne funktioner, mens adenosin nedsætter aktiviteten i samme [2].

Koffeins indvirkning på de blodtryksregulerende mekanismer

I det kardiovaskulære system betyder blokeringen af adenosinreceptorerne, at der sker en stigning i det systemiske kredsløbs vaskulære modstand, en stigning i pulsen, en konstriktion af de cerebrale blodkar og et fald i blodtilførslen til hjernen. Ved at kontrahere de cerebrale blodkar og mindske blodtilførslen betyder det, at indtagelse af koffein kan virke dæmpende på hovedpine, og koffein er derfor et anvendt middel i smertestillende medicin [2, 5]. Forøget nyreblodgennemstrømning og glomerulær filtration samt øget udskillelse af katekolaminerne fra binyremarven bidrager også til koffeins effekt på det kardiovaskulære system [2, 11, 12].

I forhold til regulering af blodtrykket er nogle af de ovennævnte funktioner, som koffeinet har indvirkning på, meget essentielle. En hæmning af adenosinreceptorernes dilaterende effekt og dermed en vasokonstriktion i det systemiske kredsløb er ensbetydende med en forøgelse af den p erifere modstand [13-15], der er den ene parameter i bestemmelse af blodtrykket, og dette vil medføre en stigning i samme. En stigning i pulsen vil fremme denne effekt, mens et fald i blodvolumen som følge af øget udskillelse af urin vil have modsatrettet betydning for blodtrykket. Da et fald i blodvolumen er en mere langvarig regulering af blodtrykket, vil det således ikke på kort tid kunne matche en eventuel vasokonstriktion og stigning i pulsen.

En stigning i katekolaminerne adrenalin og noradrenalin vil øge pulsen og hjertets kontraktilitet, hvorved slagvolumen forøges, og samlet betyder det, at blodtrykket stiger. Noradrenalin forårsager vasokonstriktion, mens adrenalin dilaterer, men samlet resulterer det i en blodtryksstigning. Halveringstiden for katekolaminerne er dog meget kort, ca. to minutter [16].

Den akutte indvirkning af koffein på blodtrykket

En gennemgang af studiers undersøgelse af koffeins akutte indvirkning på blodtrykket er fremstillet i Tabel 3 opdelt på normotensive og hypertensive individer. Der er stor individuel variation i, hvilke reaktioner koffeinindtagelse inducerer i de biologiske processer, idet der er forskel på individers sensitivitet over for koffein. Dette afspejles i de store interindividuelle forskelle på det akutte respons på blodtrykket, der ses i flere studier [11, 18, 19, 26, 27]. Af tabellen fremgår det dog, at koffeinindtagelse i mange eksperimentelle undersøgelser er forbundet med en stigning i blodtrykket hos normotensive personer, mens blodtrykket i enkelte forsøg ses at være uforandret. Den koffeininducerede stigning varierer mellem 2 mmHg og 10 mmHg, men der eksisterer ikke noget dosis-respons-forhold mellem koffeinindtagelse og stigningen i blodtrykket.

Koffeins akutte blodtryksregulerende effekt er sammenlignelig med kinetikken for koffein på flere områder. Tidsforløbet for den akutte stigning i blodtrykket afspejler tidsforløbet i absorberingen af koffein efter indtagelse heraf. Absorberingen af koffein er forbundet med en peak-plasma-kon-centration efter ca. en time svarende til tidspunktet, hvorpå peak -værdier i blodtrykket observeres. Stigningen i blodtrykket sker oftest i løbet af 30 minutter og kan vedholdes i op til seks timer [17, 20, 26].

Den arterielle stivhed er af Mahmud & Feely [13] fundet at stige umiddelbart efter koffeinindtagelse. Arteriel stivhed er forbundet med stigninger i det systoliske blodtryk mere end i det diastoliske blodtryk, og denne tendens er fundet i flere studier [13, 18-21, 24].

Hos forsøgspersoner med hypertension sker der i alle forsøg stigninger i blodtrykket. Der er en tendens til, at stigningen i blodtrykket er større hos hypertensive end hos normotensive personer. Stigningen i det systoliske tryk varierer mellem 3 mmHg og 14 mmHg, mens det diastoliske tryk stiger 3-10 mmHg. Hypertensive personer udviser heller ikke nogen dosis-respons-sammenhæng mellem den indtagede koffeinmængde og blodtryksstigningerne. Tendensen til, at blodtrykket stiger mere hos hypertensive personer er i overensstemmelse med teorien om, at baroreceptorernes buffersystem hos hypertensive er hæmmet og på baggrund heraf ikke med samme effekt kan opretholde et stabilt blodtryk. Hvorvidt det er baroreceptorernes nedsatte effekt, som er altafgørende for hypertensive personers forøgede respons, eller om andre faktorer, såsom en større sensitivitet ved adenosinreceptorerne, har betydning, er ikke endeligt klarlagt [19]. At baroreceptorerne spiller en væsentlig rolle forstærkes yderligere af, at hypertensive personer er langsommere til at reetablere blodtrykket til udgangsniveau [20, 21], hvilket afspejler hypertensive personers mangel på akut og effektiv forsvarsreaktion mod blodtryksforandringer.

Den akutte pressoreffekt, som opstår i forbindelse med koffeinindtagelse, synes at være stærkere hos personer, der i forvejen ikke er vant til at indtage koffeinholdige drikke, end hos »kroniske« kaffedrikkere [3, 26]. Samtidig viser det sig, at en eksisterende koncentration af koffein i plasmaet forud for koffeinindtagelse har betydning for såvel absorberingen og dermed plasmakoncentration som for stigningen i blodtrykket. Blodtrykket stiger ved indtagelse af koffeinholdige drikke mest hos personer med lav basal koffeinkoncentration [23, 26].

Den akutte stigning i blodtrykket efter indtagelse af koffein udviser ikke kønsdifferentierede forskelle, men er derimod i flere studier hos både normo- og hypertensive personer fundet at stige med stigende alder [19, 25, 26]. Eftersom blodtrykket hos ældre i forvejen er højere end hos yngre er en koffeininduceret stigning ikke hensigtsmæssig. Udbredelsen af isoleret systolisk hypertension er størst hos ældre, og da koffein samtidig udviser størst effekt på det systoliske blodtryk, forøges risikoen for momentane blodtryksværdier, der må antages at være ugunstige for helbredet [18-21, 24]. Samtidig er koffeins diuretiske effekt også uhensigtsmæssig for ældre mennesker.

Det er dokumenteret, at fysisk og mental stress har indflydelse på blodtrykket. Stress potenserer den stigning, der sker med blodtrykket i forbindelse med koffeinindtagelse, og de to faktorer siges at have additiv effekt [3, 11, 22, 26].

Det er med stor sandsynlighed stoffet koffein, som er årsag til de stigninger, der observeres i blodtrykket, idet forsøg med indtagelse af koffeinfri kaffe ikke giver tilsvarende respons på blodtrykket som indtagelse af koffeinholdig kaffe eller andet indtag af koffein [11, 12].

Den langvarige indvirkning af koffein på blodtrykket

Betydningen af et vedvarende koffeinindtag for blodtrykket er vist i Tabel 4 . Resultaterne af de forskellige undersøgelser giver ikke entydige svar. Det spænder fra en negativ sammenhæng mellem koffeinindtagelse og blodtrykket [28, 29], over ingen forandringer [23, 30], til at langvarig koffeinindtagelse resulterer i forøget blodtryk [28, 31, 32, 34]. Undersøgelserne er hovedsagelig foretaget på normotensive og i langt mindre grad på hypertensive personer. Derfor foreligger der for hypertensive relativ lidt information - og igen med modstridende resultater - om, hvilken betydning koffeinindtagelse har for blodtrykket [35, 36]. Samme divergerende observationer er også resultatet af de to tidligere reviews af den langvarige indflydelse af koffein på blodtrykket [26, 37].

Man har ikke undersøgt koffeins langvarige betydning for karrenes stivhed i nogen studier, men i flere studier har man fundet, at vedvarende koffeinindtagelse er forbundet med større stigninger i det systoliske blodtryk end i det diastoliske blodtryk [32-35, 37].

En opdeling i mængden af koffeinindtagelse viser, at de personer, som indtager mest koffein, har et lavere blodtryk end dem, som har et middelmådigt indtag. Et stort koffeinindtag bliver dermed en mindre risikobetonet adfærd for blodtrykket på niveau med afholdenhed [28, 31]. En teoretisk forklaring herpå kan være koffeins indflydelse på urinudskillelsen, som via øget blodgennemstrømning i nyrerne og øget glomerulær filtration er vanddrivende. Denne diuretiske effekt, der resulterer i et fald i blodvolumen, kan dermed være forklaringen på, at personer med et meget højt koffeinindtag udviser lavere blodtryksværdier end personer med et lavere indtag [28].

Ved gentagen indtagelse af koffein kan kroppen adaptere således, at den pressoreffekt, som koffein akut bevirker, ikke er målelig hos »kroniske koffeindrikkere«. En sådan adaptation vil resultere i, at blodtrykket hos »kroniske« kaffedrikkere ikke er forskelligt fra blodtrykket hos personer, der ikke eller kun i meget ubetydelige mængder indtager koffein. I nogle undersøgelser ser det ud til, at forsøgspersonerne adapterer til koffeinen, og at »kronisk« koffeinindtagelse derfor ikke er forbundet med forøget blodtryk [23, 30, 36, 38]. I studiet af Robertson et al [23] viste man, at både blodtrykket og hormonudskillelsen af renin og katekolaminerne i løbet af få dage vendte tilbage til udgangsniveau - adaptation. Adaption med en stigning i antallet af adenosinreceptorer i cellemembranen og/eller øget receptorsensitivitet nedsætter dermed effekten af koffeinindtagelse for blodtrykket. Dette støttes af Varani et al [39], der ved forsøg med gentagen koffeinindtagelse har vist, at der sker en opregulering i både antal og sensitivitet i adenosin A2A -receptorer. Om tilsvarende forhold gælder for den anden subtype A1 -receptorer kræver yderligere undersøgelse.

I modsætning hertil stiller Lane et al [11] sig skeptisk over for teorien om adaptation til pressoreffekten fra koffein. I deres forsøg, hvor der var taget højde for diæt, rygning og fysisk aktivitet, indgik »kroniske« kaffedrikkere (et indtag på 574 mg koffein pr. dag), som efter en nats afholdenhed fik målt blodtrykket. Indtagelse af 2 × 250 mg koffein medførte en stigning i blodtrykket på 4 mmHg og 3 mmHg i henholdsvis det systoliske og diastoliske blodtryk, hvilket ikke indikerer, at de har opnået adaptation. Der er derfor behov for nye undersøgelser af, hvorvidt vedvarende koffeinindtagelser fremkalder adaptation til pressoreffekterne, men i høj grad også af, hvor længe en eventuel adaptation varer ved. Resultaterne af Lane et al's undersøgelse [11] viser, at en eventuel adaptation er meget kortvarig og derfor ikke efter flere dages afholdenhed kan modstå koffeinets indvirkning på blodtrykket. I litteraturen er varigheden på adaptation omtalt som at være lige fra få timer og op til flere døgn [11].

Kliniske konsekvenser

Til trods for at der foreligger beviser for, og der er generel enighed om, at koffein har en »akut« uhensigtsmæssig indflydelse på blodtrykket, er det ikke muligt endeligt at konkludere, om koffeinindtagelse hos normotensive personer er forbundet med risiko for hypertension og en deraf øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. Der er mange indicier på, at forskellige grupper af individer får akutte uhensigtsmæssige stigninger i blodtrykket efter indtagelse af koffein, men hvorvidt denne uønskede effekt elimineres gennem vedvarende koffeinindtagelse er endnu uvist.

I epidemiologiske studier, hvori man har undersøgt, om koffeinindtagelse kan relateres til højere kardiovaskulær morbiditet eller mortalitet, har man fundet modstridende resultater, men med en overvejende tendens til, at der ikke eksisterer nogen sammenhæng. Dette stemmer overens med, at kronisk koffeinindtagelse defineret ved et normalt »dansk daglig kaffeindtag« ikke ser ud til at være forbundet med en forøgelse af blodtrykket.

For hypertensive personer og hjertepatienter er det ikke muligt ud fra den eksisterende litteratur at vurdere, om et fravalg af koffeinindtagelse nedsætter risikoen for hjerteproblemer.

Anne Bach Stisen , Gyldenløvesgade 19, 2. th.,
DK-5000 Odense C. E-mail: stisen@hotmail.com

Antaget: 21. juni 2004.

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Fagt S, Trolle E. Udviklingen i danskernes kost - forbrug, indkøb og vaner. 1. Forsyningen af fødevarer 1955-1999. København: Fødevaredirektoratet, Afdeling for Ernæring, 2001.
2. James JE. Caffeine and Health. London: Academic Press Inc, 1991.
3. Clarke RJ, Vitzthum OG. Coffee, recent developments. Oxford: Blackwell Science, 2001.
4. Sjøl A, Thomsen KK, Schroll M. Secular trends in blood pressure levels in Denmark 1964-1991. Int J Epidemiol 1998;27:614-22.
5. Dansk Kaffe-information. www.kaffeinfo.dk /okt. 2002.
6. Danskernes kostvaner 1995. København: Fødevaredirektoratet, 1996.
7. Danskernes kostvaner 2000-2001. København: Fødevaredirektoratet, 2002.
8. Hartley TR, Lovallo WR, Whitsett TL et al. Caffeine and stress: implications for risk, assessment, and management of hypertension. J Clin Hypertens 2001;3:354-61.
9. El-Yacoubi M, Ledent C, Menard JF et al. The stimulant effects of caffeine on locomotor behaviour in mice are mediated through its blockade af adenosine A(2A) receptors. Br J Pharmacol 2000;129:1465-73.
10. Mathot RA, Wenden EM, Soudijn W et al. Partial agonism of the nonselective adenosine receptor agonist 8-butylaminadenosine at the A1 receptor in vivo. J Pharmacol Exp Ther 1996;279:1439-46.
11. Lane JD, Pieper CF, Phillips-Bute BG et al. Caffeine affects cardiovascular and neuroendocrine activation at work and home. Psyc Med 2002;64:595-603.
12. Smits P, Thien T, van `Tlaar A. The cardiovascular effects of regular and decaffeinated coffee. Br J Clin Pharmac 1985;19:852-4.
13. Mahmud A, Feely J. Acute effect of caffeine an arterial stiffness and aortic pressure waveform. Hypertension 2001;38:227-31.
14. Quinlan PT, Lane J, Moore KL et al. The acute physiological and mood effects of tea and coffee: the role of caffeine level. Pharmacol Biochem Behav 2000;66:19-28.
15. Astrup A, Toubro S, Cannon S et al. Caffeine: a double-blind, placebo-controlled study of its thermogenic, metabolic, and cardiovascular effects in healthy volunteers. Am J Clin Nutr 1990;51:759-67.
16. Crone C, Bindslev N, Engberg I et al. Fysiologi. København: FADL's Forlag, 1990.
17. Quinlan P, Lane J, Aspinall L. Effects of hot tea, coffee and water ingestion on physiological responses and mood: the role of caffeine, water and beverage type. Psychopharmacology 1997;134:164-73.
18. Green PJ, Suls J. The effects of caffeine on ambulatory blood pressure, heart rate, and mood in coffee drinkers. J Behav Med 1996;19:111-28.
19. Hartley TR, Sung BH, Pincomb GA et al. Hypertension risk status and effect of caffeine on blood pressure. Hypertension 2000;36:137-41.
20. Sung BH, Whitsett TL, Lovallo WR et al. Prolonged increase in blood pressure by a single oral dose of caffeine in mildly hypertensive men. Am J Hypertens 1994;7:755-8.
21. Sung BH, Lovallo WR,