Kolorektal cancer ved colitis ulcerosa

Det har i mange år været almindeligt anerkendt, at colitis ulcerosa (CU) er associeret med en øget risiko for udvikling af kolorektal cancer (CRC). De antiinflammatoriske midler, der benyttes i behandling
af og recidivprofylakse ved CU, menes at kunne have
en forebyggende effekt på cancerudviklingen, idet
de hæmmer de inflammatoriske processer, der formodes at have en karcinogen effekt på tarmens
mucosa.

I håbet om at kunne detektere dysplasi og CRC på et tidligt og kurabelt stadie, anses dysplasiovervågning af patienter med CU ved regelmæssige koloskopier internationalt for at være guldstandarden. Ved detektion af varierende grader af dysplastiske
læsioner vil patienterne enten blive viderevisiteret
til kolektomi eller overvågning med kortere intervaller.

I de seneste år er der publiceret studier, der viser en lavere incidens af CRC blandt patienter med CU end tidligere antaget [1-3]. Dette indbyder umiddelbart til ændring og lempelse af de eksisterende retningslinjer for monitorering [4, 5]. Men er der særlige risikogrupper blandt patienterne med CU, og hvorledes bør vi monitorere disse i fremtiden?

DYSPLASI-CANCER-UDVIKLINGEN

Kronisk inflammation menes at skabe et mikromiljø, hvori de inflammatoriske DNA-skadelige processer forløber parallelt med regeneration af det afficerede væv. Denne komplicerede proces fører ultimativt til permanente skader på det prolifererende endotels genom, herunder mutationer i nøglegener, såsom p53 [6]. Netop mutation i dette gen, der menes at foranledige overgang fra adenom til karcinom i sporadisk CRC, sker på et tidligere tidspunkt og i stigende grad ved dysplasiudviklingen i mucosa ved CU end i normalt væv hos patienter, der ikke har CU [7].

I et engelsk centerstudie fra 2006 opgjorde man 30 års dysplasi- og cancerudvikling hos 600 patienter med langvarig og udbredt CU (inddragende venstre fleksur) [8]. der blev udført i alt 2.627 koloskopier. Der blev fundet 17 primære cancere og 56 dysplasier, heraf 18 high-grade-dysplasi (HGD). Hos 45% af de patienter, der på baggrund af HGD blev viderevisiteret til kolektomi, fandt man yderligere cancer i 45,5% af præparaterne. Hos patienter, der havde HGD og afstod fra kolektomi, fandt man ved senere kontroller dysplasi eller cancer, fordelt på seks med HGD, en med low-grade-dysplasi (LGD) og en med cancer. Af 47 patienter med LGD blev ti viderevisiteret til kolektomi, og hos dem fandt man cancer i 20% af præparaterne. Medianalderen for udviklingen af cancer var 55,5 år [8].

Modsat sporadisk CRC, hvor dysplastiske læsioner er lokaliseret på et eller to foci i colon, er det ved CU ikke usædvanligt med multifokal dysplasi [9].

RISIKOFAKTORER FOR KOLOREKTAL
CANCER VED COLITIS ULCEROSA

Lang sygdomsvarighed har tidligere været blandt de alment accepterede risikofaktorer for udviklingen af CRC ved CU [10, 11]. Nyere studier viser dog en mere konstant risiko over tid, hvilket får denne faktor til at være lidt usikker [3, 12]. Der synes fortsat at være evidens for, at både familiær disposition [13, 14] og udbredelse udgør en risiko. Sidstnævnte bevirker således, at patienter med pankolitis har en højere cancerrisiko end patienter med sygdom, der er begrænset til rectum [2, 10, 11]. Ung alder ved sygdomsdebut og samtidig primær skleroserende kolangitis (PSC) er særskilte risikofaktorer [10, 11, 14-16].

COLITIS ULCEROSA OG KOLOREKTAL CANCER

I en metaanalyse fra 2001 baseret på 116 studier beregnedes den overordnede kumulative risiko for udvikling af CRC ved CU til 2% ti år efter sygdomsdebut, 8% 20 år efter og 18% 30 år efter [10]. Den samlede prævalens blandt patienterne i dette studie blev estimeret til at være 3,6%. For subgruppen med pankolitis var prævalensen øget til 5,4%, og den kumulative risiko lignede den overordnede risiko. Endvidere var der geografisk variation med højere incidens i USA og Storbritannien end i Skandinavien og andre lande [10]. Medianalder for udvikling af cancer var 43,2 år. I 35 af studierne rapporterede man data om andel af patienter med pankolitis. I de resterende studier leverede man ikke sufficient data om udbredelse. Således er en del patienter med ekstensiv kolitis formentlig regnet med til den overordnede gruppe og har bidraget til et selektionsbias og et overestimat af den overordnede kumulative risiko.

I et svensk kohortestudie, hvor man inkluderende 3.117 patienter med CU, fandt man, at pankolitis var en stærk uafhængig markør med en relativ risiko (RR) på 14,8. Gruppen af patienter, der havde venstresidig kolitis og en alder på 15-19 år ved sygdomsdebut, havde en lignende RR. For gruppen, der havde pankolitis og en debutalder på 15-39 år fandt man en kumulativ incidens på 13% efter 25 års opfølgning.

For gruppen med en debutalder på 0-14 år fandt man en kumulativ incidens på 40% efter 35 år opfølgning [11].

I et stort dansk retrospektivt kohortestudie, hvor man havde inkluderet alle danske patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) (CU og morbus Crohn (CD)) i perioden 1979-2008, fandt man ingen generelt øget risiko for CRC ved CD. Man fandt en væsentligt lavere RR for CRC end tidligere rapporteret (konstant 1,5 efter ≥ 13 års sygdomsvarighed ved CU) [3]. Studiets store styrke er, at det er baseret på valide data fra Landspatientregistret, men det er begrænset til en overordnet betragtning, idet det ikke var muligt at differentiere imellem patienter med mere eller mindre ekstensiv sygdomsudbredelse.

KEMOPROFYLAKSE

De studier, der er foretaget på området, siden det i 1994 første gang blev postuleret, at 5-aminosalicylsyre (ASA) har en beskyttende effekt mod senere udvikling af CRC [18], er alle observationsstudier. De har i deres metode indbyggede begrænsninger ved manglende oplysninger om medicindosering, medicinkomplians og lægekonsultationer [19].

I et case-kontrol-studie fra 2011, hvor man havde inkluderet 8,744 patienter [20], fandt man der ingen forebyggende effekt. Derimod fandt man en positiv association for udvikling af CRC ved samtidig brug af 5-ASA, hvilket bliver forklaret med, at patienter med mere aktiv sygdom med større sandsynlighed får ordineret præparaterne og samtidig har større sandsynlighed for at få CRC end patienter med mindre aktiv sygdom. Styrken ved studiet er, at kun patienter, der havde vedvarende receptfornyelse blev inkluderet. Studiet indgik i 2012 i et systematisk review og en metaanalyse, hvori man fandt samme resultat [21].

I et hollandsk registerstudie fra 2012, hvor der var inkluderet 2.578 patienter, undersøgte man forskellen mellem de patienter, der havde IBD og brugte 5-ASA, thiopurinanaloger, begge dele eller ingen af delene. Effektmålet var avancerede neoplasier (AN). Thiopurinerne fandtes at have en signifikant negativ association til AN. Dette blev ligeledes fundet for 5-ASA, men dog ikke signifikant [22].

Til trods for en sammenhæng mellem kronisk inflammation og cancerudvikling er der divergerende resultater i litteraturen, hvad angår kemoprofylakse. Det synes fortsat at være et åbent spørgsmål, om patienter med IBD vil have en nedsat CRC-risiko med den medicin, der i dag bruges som inflammatorisk recidivprofylakse.

OVERVÅGNING

Der er udgivet kliniske retningslinjer for dysplasi

overvågningen af patienter med IBD i både USA og England [4, 5]. Samlet set anbefales til alle patienter, der har CU og CD med en lignende udbredelse en overvågning som skitseret i Figur 1. I den amerikanske model bliver der taget fire kvadrantbiopsier med 10 cm mellemrum igennem hele colon og biopsier fra suspekte slimhindeforandringer [23], modsat den engelske model, der er målrettet mod suspekte områder i slimhinden. De engelske kliniske retningslinjer adskiller sig yderligere ved at have indført en lavrisikogruppe, der kun skal overvåges med femårsintervaller.

I et case-kontrol-studie fra 2009 sammenlignede man tumorstadie og overlevelse hos patienter, der havde CRC-IBD og hhv. var blevet og ikke var blevet koloskopiovervåget ud fra ovenstående retningslinjer. Patienter, der havde CRC ved indekskoloskopi, blev ekskluderet. I studiet fandt man en signifikant bedre overlevelse og et lavere tumorstadie hos de overvågede patienter [24] end hos de ikkeovervågede patienter. Studiet er formentlig behæftet med selektionsbias, idet de patienter, der indgik i kontrolgruppen, muligvis var mest helbredsbevidste og derfor mere villige til at underkaste sig koloskopi eller havde størst sygdomsaktivitet.

I et systematisk Cochranereview fandt Collins et al i 2009 ikke konklusiv evidens for, at overvågningskoloskopi forlængede overlevelsen hos patienter, der havde IBD med ekstensiv kolitis og CRC. Derimod fandt man CRC i et tidligere stadie i overvågningsgruppen, hvilket må formodes at resultere i en bedre prognose, men det kan også forklares med lead time-bias [25].

I tidligere afsnits refererede centerstudie, blev der i 2.627 koloskopier fundet 16 intervalcancere (cancer opstået mellem to kontroller) ud af i alt 30 cancere. I samme studie fandt man ni cancere i præparaterne fra patienter, der havde fået udført kolektomier pga. dysplasi. Dette understreger muligheden for at fjerne en cancer på et tidligere stadie og på

overvågningen, hvor man ved sprayapplikation af farvestof på mucosa fremhæver strukturelle forandringer, såsom dysplasier. I et case-kontrol-studie fra 2004 fandt man ved kromoendoskopi dysplasi i syv ud af 157 målrettede biopsier mod ingen ud af 2.904 randomiserede kvadrantbiopsier, der var udført efter WHO’s anvisninger [26].

PERSPEKTIVERING

Patientgruppen med CU er kompleks, idet der findes en stor variation i sygdommens udbredelse, grad, forløb og præsentation. Gennem den seneste dekade er sygdomsbehandlingen ændret væsentligt med øget anvendelse af biologiske lægemidler og thiopuriner, hvilket kan betyde, at de historiske data, som er præsenteret her, ikke er valide for fremtidens patienter. Medicinsk kemoprofylakse mod CRC virker rationelt, men som anført, er der fortsat manglende evidens.

Ud fra den foreliggende litteratur synes den
eneste profylakse mod senere udvikling af CRC hos subgrupper af patienter med CU at være dysplasi-overvågning eller proktokolektomi, og behovet for nationale kliniske retningslinjer, der beskriver dette, synes at være til stede. Dog synes der ikke at være evidens for en overvågning af gruppen som helhed, men snarere, at den bør ske i tre grupperinger, som skitseret i Figur 2. En indekskoloskopi med kromoendoskopi et årti efter sygdomsdebut. Hvis der ikke findes udbredt kolitis, er der ikke indikation for yderligere. Ved udbredt kolitis bør patienten følges med lavfrekvente endoskopiske kontroller, hvor frekvensen øges ved positiv dysplasifund. Ved HGD bør der tilbydes proktokolektomi. I den sidste gruppe med højeste kontrolfrekvens inkluderes de patienter, der har ung alder ved sygdomsdebut eller samtidig PSC.

Overvågning med random-biopsier er formentlig tæt på at være ineffektiv til detektion af andet end polypper og invasive cancere. Muligheden for at diagnosticere dysplasi øges ved kromoendoskopi, hvorfor fremtidens overvågning logistisk set bør foregå på dedikerede centre, hvor den nødvendige ekspertise kan etableres.

Korrespondance: Kim Bøgelund Laugesen, Ønsbækvej 27, 8541 Skødstrup.
E-mail: kimlauge@rm.dk

Antaget: 19. september 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. januar 2014

Interessekonflikter: