Kombinationsbehandling med acetylsalicylsyre og nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler

Hos patienter i lavdosis acetylsalicylsyre (ASA)-behandling kan der opstå behov for at kombinere lavdosis ASA med et nonsteroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID) eller vice versa. Dermed melder følgende spørgsmål sig: Hæmmer NSAID den kardioprotektive effekt af lavdosis ASA? Kan lavdosis ASA helt erstattes af NSAID? Og medfører kombinationen af lavdosis ASA og NSAID en øget risiko for bivirkninger? I denne oversigtsartikel søges disse spørgsmål besvaret ud fra en gennemgang af litteraturen.

Acetylsalicylsyre (ASA) og nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) minder meget om hinanden i virkningsmekanisme og effekt, men alligevel er der væsentlige forskelle.

Både ASA og de konventionelle NSAID-præparater (f.eks. ibuprofen, diclofenac og naproxen) hæmmer cyklooxygenase 1 (COX-1)- og cyklooxygenase 2 (COX-2)-isoenzymerne, hvorved bl.a. trombocytternes aggregationsevne hæmmes. Hæmning af COX-1-aktiviteten reducerer omdannelsen af trombocytmembranens arakidonsyre til thromboxan A2 (TXA2). Fordi TXA2 stimulerer trombocytaktivering, medfører nedsat COX-1-aktivitet og hæmmet TXA2-syntese en hæmning af trombocytternes aggregationsevne. Hæmning af COX-1-aktiviteten reducerer også omdannelsen af endotelcellemembranens arakidonsyre til prostacyklin [1]. Mens lave doser af ASA kun hæmmer den overvejende trombocytrelaterede TXA2-syntese, så hæmmer større doser ASA (over 300 mg) også den overvejende endotelcellerelaterede prosta-cyklinsyntese og COX-2-aktiviteten [1]. Hæmning af COX-2-aktiviteten svækker især syntesen af de prostaglandiner (bl.a. PGE2), der har betydning for inflammation og smerte [1].

COX-1/COX-2-selektiviteten varierer mellem de forskellige NSAID-præparater. In vitro har meloxicam, nabumeton, og etodolac f.eks. en betydelig COX-2-selektivitet sammenlignet med de øvrige konventionelle NSAID-præparater [2]. De selektive COX-2-hæmmere, f.eks. rofecoxib og celecoxib har kun ringe effekt på COX-1-enzymet og påvirker derfor trombocytaggregationen i mindre grad end lavdosis ASA og konventionelle NSAID-præparater [2].

Trombocyttens COX-1-aktivitet skal hæmmes med mere end 95%, før TXA2-syntesen og dermed trombocytaggregationen hæmmes in vivo [3]. Her adskiller ASA og NSAID sig fra hinanden. ASA hæmmer COX-1-aktiviteten fuldstændig, mens de konventionelle NSAID kun hæmmer COX-1-aktiviteten med op til 70-85% [3]. Graden af hæmningen er dosis- og præparatafhængig [3]. En anden forskel eksisterer mellem ASA og NSAID. Mens ASA hæmmer COX-1- og COX-2-enzymet irreversibelt, hæmmer konventionelle NSAID-præparater både COX-1- og COX-2-enzymet reversibelt [3). Lavdosis ASA hæmmer derfor trombocytaggregationen i hele trombocyttens levetid (ca. syv dage), mens et konventionelt NSAID-præparat kun hæmmer trombocytaggregationen, så længe stoffet er i kroppen, hvilket normalt vil sige ca. fem halveringstider [2]. NSAID-præparater har forskellig halveringstid, kortest for ibuprofen og diclofenac (ca. to timer), længere for naproxen (12-15 timer) og længst for piroxicam og tenoxicam (50-70 timer) [2]. Der går derfor fra ti timer til flere dage, før et givet NSAID-præparat er udskilt af kroppen.

Både lavdosis ASA og NSAID er effektive lægemidler, og mange patienter behandles med enten lavdosis ASA (hjertemagnyl, 75-150 mg daglig) eller NSAID [3]. Hos patienter i lavdosis ASA-behandling kan der opstå behov for at kombinere lavdosis ASA med et NSAID. Dermed melder følgende spørgsmål sig: Hæmmer NSAID den kardioprotektive effekt af lavdosis ASA? Kan lavdosis ASA helt erstattes af NSAID? Og medfører kombinationen af lavdosis ASA og NSAID en øget risiko for bivirkninger? I denne oversigtsartikel søges disse spørgsmål besvaret ud fra en gennemgang af litteraturen.

Metode

Litteraturen blev søgt i PUBMED (1966-2004) og The Coch-rane Library ved anvendelse af følgende søgeord: aspirin, anti-inflammatory non-steroidal agents, NSAID, cyclooxygenase inhibitors, drug interactions, platelet aggregation, platelet aggregation inhibitors og drug safety. Der er yderligere foretaget håndsøgning i litteraturlisten i de fundne artikler.

Metaanalyser, randomiserede kliniske undersøgelser (RCT), non-RCT, kohorte- og case-kontrol-undersøgelser skrevet på engelsk eller nordiske sprog blev inkluderet.

Ved anvendelse af søgeordene i The Cochrane Library fandtes ingen systematiske oversigtsartikler, der omhandlede den aktuelle problemstilling.

Hæmmer nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler den kardioprotektive effekt af lavdosis acetylsalicylsyre?

Både ASA og NSAID hæmmer COX-1, og ud fra en teoretisk betragtning kan længerevarende behandling med ibuprofen derfor reducere den kardioprotektive effekt af lavdosis ASA ved kompetitivt at hindre ASA adgang til cyklooxygenaseenzymet. Resultaterne fra et studie med frivillige forsøgspersoner støtter denne hypotese [4]. Catella Lawson et al [4] fandt således, at ibuprofen, doseret tre gange daglig reducerede ASA's trombocytaggregationshæmmende effekt, mens dette ikke var tilfældet for rofecoxib, paracetamol eller diclofenac. Den kliniske betydning af dette fund er uafklaret, men rejser spørgsmålet om, hvorvidt patienter, der er i længerevarende ibuprofenbehandling, har mindsket kardioprotektiv effekt af lavdosis ASA, og om denne interaktion kan undgås ved anvendelse af andre NSAID-præparater end ibuprofen.

Der foreligger ingen RCT, der kan belyse spørgsmålet, men i tre store epidemiologiske studier [5-7] har man sammenlignet kombinationsbehandlingen lavdosis ASA og NSAID med lavdosis ASA. Resultater fra disse epidemiologiske studier [5-7] skal tolkes med betydelig forsigtighed, bl.a. på grund af usikkerhed om eksponeringens omfang og varighed. I alle studier var ibuprofen det hyppigst anvendte NSAID-præparat. I et studie var mortaliteten sammenlignelig i de to grupper, odds-ratio (OR): 0,84 (95% konfidensinterval (KI) 0,7-1,01) (sekundær profylakse) [5], mens det i de to øvrige studier blev påvist, at kombinationsbehandling øger både den kardiovaskulær morbiditet, OR: 2,86 (95% KI 1,25-6,56) (primær profylakse) [6], den kardiovaskulær mortalitet, OR: 1,73 (95% KI 1,05-2,84) og den totale mortalitet, OR: 1,93 (95% KI 1,30-2,87) (sekundær profylakse) [7]. Et interessant fund i et af studierne var, at kombinationen af lavdosis ASA og diclofenac ikke var relateret til øget kardiovaskulær eller total mortalitet [7], muligvis fordi diclofenac har en relativt større binding til COX-2 end ibuprofen [8]. Resultaterne fra andre studier undertøtter, at lægemidler med høj COX-2-selektivitet, meloxicam, nabumeton og etodolac, hæmmer trombocytaggregationen i mindre grad [9-11], men betydningen af dette fund er ikke undersøgt i kliniske studier.

For visse enkeltstoffer (ibuprofen) er der således evid ens af lavere styrke for, at NSAID hæmmer den kardioprotektive effekt af lavdosis ASA, ligesom der er evidens af lavere styrke for, at NSAID med høj COX-2-selektivitet hæmmer den kardioprotektive effekt af lavdosis ASA i mindre grad end ibuprofen.

Kan NSAID anvendes i stedet for lavdosis ASA?

Det er veldokumenteret, at sekundær profylaktisk behandling med lavdosis ASA reducerer risikoen for myokardieinfarkt med 25% [3]. Da både ASA og NSAID hæmmer trombocytaggregationen, er det nærliggende at overveje, om NSAID kan anvendes som et alternativ til lavdosis ASA hos patienter, som alligevel er eller skal i længerevarende NSAID-behandling.

Selektive COX-2-hæmmere og NSAID med lav COX-1-selektivitet vil ikke kunne anvendes som et alternativ til lavdosis ASA, fordi COX-1-aktiviteten kontinuerligt skal reduceres mindst 95%, før trombocytaggregationen hæmmes sufficient [3]. Mens lavdosis ASA giver en irreversibel og næsten total hæmning af trombocytternes aggregationsevne, hæmmer NSAID COX-1 reversibelt, og ved behandling med NSAID med kort halveringstid (f.eks. tbl. ibuprofen 400 mg × 3) vil trombocytaggregationshæmningen derfor aftage mellem doserne. Selv ved behandling med NSAID med lang halveringstid vil en sufficient trombocytaggregationshæmning teoretisk set ikke kunne opnås, fordi NSAID kun hæmmer COX-1-aktiviteten med op til 70-85% [3].

Den kliniske betydning af dette er usikker. Den kardioprotektive effekt af NSAID er ikke undersøgt i RCT. I seks epidemiologiske studier [3, 12-16] er spørgsmålet imidlertid blevet belyst. I et stort case-kontrol-studie med ca. 5.000 personer var NSAID-behandling (overvejende ibuprofen) uden samtidig lavdosis ASA-behandling relateret til lavere forekomst af første myokardieinfarkt end ikke-NSAID-behandling, OR: 0,53 (95% KI 0,42-0,67) [12]. En sekundær analyse af data fra DAVIT II-studiet viste, at NSAID-behandling uden samtidig lavdosis ASA til patienter med tidligere myokardieinfarkt ikke reducerede mortaliteten, OR: 0,59 (95% KI 0,28-1,25) eller hyppigheden af reinfarkt, OR: 0,76 (95% KI 0,37-1,55) [15] signifikant, sammenlignet med ikke-NSAID-behandling. Resultatet afspejler den isolerede NSAID-effekt, fordi dataindsamlingen foregik, før lavdosis ASA blev standardbehandling som sekundær profylakse til patienter med myokardieinfarkt. I et retrospektivt, primært præventionsstudie med ca. 170.000 kvinder påvistes der en ikkesignifikant større risiko for myokardieinfarkt på 1,32 (95% KI 0,97-1,81) for brugere af NSAID sammenlignet med ikke-NSAID-brugere [3]. I tre epidemiologiske studier [13, 14, 16] har man påvist at primær profylakse med naproxen er relateret til en lavere kardiovaskulær morbiditet end ibuprofen, OR: 0,83 (95% KI 0,69-0,98) [14], OR: 0,79 (95% KI 0,63-0,99) [13]) og OR: 0,82 (95% KI 0,67-1,01) [16].

De divergerende resultater i ovenstående studier og det lave evidensniveau for de konventionelle NSAID-præparaters kardioprotektive effekt skal sammenlignes med den høje grad af evidens for lavdosis ASA's kardioprotektive effekt. En generel anbefaling af NSAID som alternativ til sekundær profylakse med lavdosis ASA kan således ikke støttes.

Øger kombinationen af lavdosis acetylsalicylsyre og nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler bivirkningsrisikoen?

Både lavdosis ASA og NSAID giver en øget risiko for gastrointestinale bivirkninger. I et epidemiologisk studie vises det, at lavdosis ASA (op til 300 mg daglig) er forbundet med en øget risiko for ukompliceret, symptomatisk ventrikel- eller duodenalulcus, relativ risiko (RR) 2,9 (95% KI 2,3-3,6) [17]. NSAID øger risikoen for både ventrikelulcus, RR 5,6 (95% KI 3,9-8,2) og duodenalulcus, RR 3,1 (95% KI 2,3-4,2) [17]. I en metaanalyse af 32 RCT og 13 kohortestudier blev der påvist en øget risiko for gastrointestinale komplikationer (blødning, perforation eller død) på 1,54 (95% KI 1,4-1,7) hhv. 2,2 (KI 1,7-2,9) hos NSAID-behandlede sammenlignet med ikke-NSAID-behandlede [18]. Risikoen for komplikationer er præparat- og dosisafhængig. I et epidemiologisk studie fandt man, at typisk anvendte doser af naproxen (500-1.000 mg daglig) og diclofenac (50-150 mg daglig) var korreleret med en større forekomst af gastrointestinale komplikationer end lavdosis ibuprofen (1.200 mg daglig), RR 2,2 (95% KI 1,7-2,9) hhv. RR: 1,8 (95% KI 1,4-2,3), og at risikoen for gastrointestinale komplikationer ved højdosis ibuprofen, 2.400 mg daglig var sammenlignelig med risikoen ved konventionelle doser af andre konventionelle NSAID [19]. COX-2-hæmmerne blev på baggrund af to studier, CLASS-studiet [20], hvor celecoxib blev sammenlignet med diclofenac/ibuprofen, og VIGOR-studiet [21], hvor rofecoxib blev sammenlignet med naproxen, markedsført som havende væsentlige fordele med hensyn til gastrointestinal toksicitet sammenlignet med konventionelle NSAID. VIGOR-studiet viste, at rofecoxib kan medføre en lavere risiko for gastrointestinale komplikationer end naproxen. Ved en nærmere undersøgelse af CLASS-studiet fandt man imidlertid, at celecoxib ikke medførte lavere risiko for gastrointestinale komplikationer end diclofenac/ibuprofen, og Det Fælles Europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) har derfor indskærpet, at der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med risiko for ulcus/øvre gastrointestinal blødning med en COX-2-hæmmer, og i særdeleshed, hvis COX-2-hæmmeren kombineres med ASA (inklusive lavdosis), idet samtidig brug af lavdosis ASA synes at ophæve COX-2-hæmmernes gastroprotektive fordel i forhold til de konventionelle NSAID.

Såvel ASA som de konventionelle NSAID og COX-2-hæmmere kan således øge risikoen for gastrointestinale bivirkninger. I tre epidemiologiske studier har man fundet, at kombinationen af NSAID og lavdosis ASA øger risikoen for gastrointestinale komplikationer 2-4 gange sammenlignet med præparaterne givet i monoterapi [22-24]. I flere RCT påvises det, at risikoen for gastrointestinale ulcera, gastrointestinale komplikationer og gastrointestinale symptomer ved NSAID og/eller lavdosis ASA-behandling kan nedsættes ved samtidig anvendelse af en syrepumpehæmmer [25-27], og det anbefales, at patienter i kombinationsbehandling med lavdosis ASA og NSAID bør behandles med en syrepumpehæmmer [26].

Ud over risiko for gastrointestinale bivirkninger er der øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger ved behandling med COX-2-hæmmere sammenlignet med såvel placebo som konventionelle NSAID. COX-2-hæmmeren rofecoxib blev af producenten trukket tilbage fra markedet den 30. september 2004 grundet en uventet høj forekomst af hjerte-kar-bivirkninger i en aktivt behandlet gruppe af patienter med tarmpolypper i forhold til i placebogruppen, ligesom Lægemiddelstyrelsen den 17. december 2004 gjorde opmærksom på, at der også for celecoxib eksisterer en forøget dosisafhængig kardiovaskulær risiko. I såvel CLASS- som VIGOR-studiet blev der fundet større risiko for myokardieinfarkt ved behandling med celecoxib i forhold til diclofenac/ibuprofen [20] og ved behandling med rofecoxib (Vioxx) i forhold til naproxen [21]. Disse fund forklares bl.a. af COX-2-hæmmernes mindre antitrombocytvirkning i forhold til de konventionelle NSAID. EMEA har derfor for alle COX-2-hæmmere krævet tilføjet en advarsel for patienter med tidligere kardiovaskulær sygdom i produktresumeerne. Der findes ingen komparative data til vurdering af risikoen for kardiovaskulær sygdom ved kombinationen af en COX-2-hæmmer og ASA eller kombinationen af de mere COX-2-selektive NSAID (meloxicam, nabumeton eller etodolac) og ASA versus kombinationen af konventionelle NSAID og ASA.

Der findes således studier, hvori der dokumenteres en øget risiko for gastrointestinale bivirkninger ved kombinationen af et NSAID-præparat og lavdosis ASA. Endvidere findes der studier med evidens af høj styrke, hvori det dokumenteres, at en syrepumpehæmmer kan reducere risikoen for NSAID- og ASA-relaterede gastrointestinale k omplikationer. Det vides ikke, om overrisikoen for trombotiske komplikationer ved anvendelse af en COX-2-hæmmer fjernes ved tillæg af lavdosis ASA, ligesom det ikke vides, i hvilken grad risikoen for gastrointestinale komplikationer ved anvendelse af en COX-2-hæmmer øges ved tillæg af lavdosis ASA.

Forslag til praktisk fremgangsmåde

Kombinationsbehandling med lavdosis ASA og NSAID bør tilrettelægges, så den kardioprotektive effekt af lavdosis ASA bevares, og risikoen for gastrointestinale bivirkninger minimeres på den mest omkostningseffektive måde. I Tabel 1 gives der forslag til præparatvalg, når lavdosis ASA og NSAID skal kombineres. Som hovedregel bør kombinationsbehandlingen også omfatte billigste protonpumpehæmmer.

Konklusion

NSAID, specielt ibuprofen, kan potentielt hæmme den kardioprotektive effekt af lavdosis ASA, men den aktuelle evidens er ikke sufficient til at fraråde kombinationen af lavdosis ASA og ibuprofen. Selv om NSAID i nogen grad synes at hæmme trombocytaggregationen, kan NSAID ikke erstatte lavdosis ASA til sekundær profylakse af myokardieinfarkt.

Samtidig behandling med NSAID og lavdosis ASA øger risikoen for gastrointestinale komplikationer. Ved kombinationen med lavdosis ASA frembyder COX-2-hæmmerne ingen fordele frem for de konventionelle NSAID.

Kombinationen af lavdosis ASA og et NSAID bør suppleres med en syrepumpehæmmer.

Lene Ørskov Reuther, Klinisk Farmakologisk Enhed, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: LR15@bbh.hosp.dk

Antaget: 7. juni 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet