Kombinationsbehandling med thyroxin og trijodthyronin til patienter med hypotyreose

Hypotyreose (nedsat produktion af thyroideahormoner (thyroxin (T4) og trijodthyronin (T3)) er en hyppigt forekommende sygdom i Danmark [1] og er oftest betinget af en autoimmun sygdomstilstand i glandula thyroidea. T4 dannes udelukkende i glandula thyroidea. For T3’s vedkommende er 20% af det i blodet cirkulerende T3 dannet i glandula thyroidea, mens 80% opstår ved dejodering af T4 i perifert væv – uden for glandula thyroidea [1] (Figur 1). Affiniteten af T3 til nukleære receptorer er ca. ti gange højere end af T4.

Hypotyreose diagnosticeres biokemisk ved måling af thyroideastimulerende hormon, thyrotropin (TSH) og T4 i blodet. TSH-produktionen i hypofysen responderer via negativ feedback på niveauerne af T4 og T3 i blodet samt på et overordnet hypotalamisk respons (Figur 1). Ved hypotyreose ses således høj TSH-værdi og lav T4-værdi målt i blodet.

Historisk behandling af hypotyreose var udtræk af thyroideahormoner fra dyrs thyroideakirtler. I 1960’erne blev syntetiske T4-præparater (L-T4) tilgængelige. 70-80% af oralt administreret L-T4 absorberes, og præparatet har en halveringstid på syv dage. Behandling med L-T4 giver stabile værdier af såvel TSH, T4 som T3, og monoterapi med L-T4 har siden været standardsubstitutionsbehandling ved hypotyreose [2].

Persisterende almene symptomer såsom træthed, depression, manglende energi, nedsat kognitiv funktion og muskulære symptomer synes at være til stede hos 15-20% af personer uden hypotyreose. Tilsvarende gener er beskrevet hos omtrent 25% af L-T4-substituerede patienter med hypotyreose og ledsagende vedvarende normalt TSH-niveau [2]. Således har befolkningsundersøgelser vist, at 34% af de behandlede patienter med hypotyreose har nedsat livskvalitet versus 26% af formodet eutyroide kontrolpersoner [3], og depression ses hos 18% vs. 12% [4]. I danske studier har man fundet, at en hypotyreosediagnose er associeret med en øget risiko for at få stillet en psykiatrisk diagnose med en hazard ratio (HR) på 1,5 (95% konfidens-interval (KI): 1,12-2,04) og øget risiko for at få førtidspension med en HR på 2,24 (95% KI: 1,73-2,89) [5]. Forklaringer på dette kan være flere: dysreguleret thyroideahormonniveau under L-T4-substitutionsbehandling forekommer hyppigt. Således har man i hollandske data fundet, at TSH-værdierne ligger uden for referenceområdet hos op mod 50% af de patienter, der er i L-T4-substitutionsbehandling [6]. Andre forklaringer kan være komorbiditet (både erkendt og uerkendt), en mulig effekt af autoimmunitet i sig selv eller en psykologisk effekt af at få konstateret en kronisk lidelse [2]. Symptomer på hypotyreose kan være svære at tolke, specielt hos kvinder og ældre personer [7].

I denne artikel belyses vores viden om, hvorvidt kombinationsbehandling med T4 og T3 kan øge livskvaliteten hos patienter med hypotyreose og persisterende gener, trods normalisering af TSH-niveauet på L-T4-behandling. Endvidere diskuteres mulige konsekvenser af kombinationsbehandling med T3 og T4.

HISTORISK SET – HVORFOR DENNE INTERESSE FOR TRIJODTHYRONINBEHANDLING?

I 1990’erne viste et rottestudie, at tyroidektomerede rotter kun opnåede en normalisering af både T4- og T3-koncentrationer i samtlige væv, hvis de blev behandlet med både L-T3 og L-T4 [8]. En teori var at T3-produktionen i glandula thyroidea var nødvendig for at opretholde optimale vævsværdier af T3 i visse organer (f.eks. hjernen). I 1999 blev der publiceret et mindre studie med 33 patienter, hvor resultaterne understøttede denne teori ved at vise en bedring af humør og neuropsykologisk funktion ved kombination af L-T4 og L-T3 vs. monobehandling med L-T4 [9].

HVAD TALER IMOD BEHANDLINGSEFFEKT AF AT KOMBINERE SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER MED SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER?

I en metaanalyse fra 2006, hvor man inkluderende 11 randomiserede kliniske forsøg (RCT) (n = 1.216 patienter), fandt man ingen effekt på livskvalitet, energi, depression, angst, træthed, vægt eller smerter af at kombinere L-T3 med L-T4 [10]. Metaanalysen er dog efterfølgende blevet kritiseret på en række punkter, og enkeltstudierne imellem er der ingen konfluens, hvad angår årsagen til hypotyreosen, graden af hypotyreose og tilstedeværelse af autoimmunitet, samt om der var persisterende symptomer.

HVAD TALER FOR BEHANDLINGSEFFEKT AF AT KOMBINERE 
SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER MED SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER?

I et dansk RCT, der blev publiceret efter metaanalysen, undersøgte man patienter, der havde Hashimotos tyroiditis (n = 59) og TSH-niveau > 20 mIE/l på diagnosetidspunktet samt persisterende symptomer trods stabil L-T4-behandling. Dette studie viste en signifikant bedring i syv af 11 livskvalitetsscorer, og der var præference for L-T3/L-T4-kombinationsbehandling hos 49% og for L-T4-monoterapi hos 15% (p = 0,002) [11]. Efterfølgende blev studierne i metaanalysen og yderligere to studier reanalyseret i forbindelse med etablering af en europæisk guideline om emnet. Patientpræ-

ference var opgjort i syv af 13 studier (n = 228), 48% foretrak L-T3/L-T4-kombinationsbehandling, mens 27% foretrak L-T4-monoterapi (p < 0,02) [2]. Metodologisk er der dog samme overordnede kritikpunkter ved denne analyse som anført ved metaanalysen.

MULIGE ÅRSAGSMEKANISMER FOR BEHANDLINGSEFFEKT AF SUPPLERENDE
BEHANDLING MED SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER

En teori til forklaring af en mulig effekt af supplerende L-T3 baseres på en generel ændring i ligevægten mellem TSH og T3/T4-ratio på vævs- og celleniveau. I et rottestudie [12] steg T3/T4-ratioen i hjernevæv fra 75% til 330%, når rotterne blev hypotyroide. Samtidig er det kendt, at patienter, der er i L-T4-behandling og ikke har egenproduktion af thyroideahormoner, generelt har højere T4-værdier i blodet end personer med normal thyroideafunktion har ved samme TSH-niveau, med en 15-20% lavere S-T3/T4-ratio [13].

Et andet rottestudie har vist en central nedregulering af dejodinase 2-enzymet under behandling med L-T4 som et respons på stigende T4-niveau [14]. Omend man ikke helt kan oversætte en T3/T4-ratio fra rotter til mennesker, er en teori, at nogle patienter mangler T3 på celle-/vævsniveau pga. nedreguleret dejodinase 2-aktivitet udløst af højere T4-niveauer i blodet. En anden teori baseres på genpolymorfier relateret til gener, som koder for dejodinase eller cellulære membrantransporter (Figur 2). Et post mortem-studie af 16 hjerner fra mennesker har vist, at D2-92 Ala-polymorfismen er associeret med ekspression af gener, som igen er associeret med oxidativt stress og inflammation, hvilket svarer til forstyrrelser, som kan ses ved andre neurodegenerative sygdomme, og teoretisk kunne dette tolkes som en potentiel mekanisme til persisterende symptomer hos denne gruppe patienter [15]. I et befolkningsstudie (n= 552), hvor 16% var homozygote med polymorfien D2-92 Ala i dejodinase 2-genet, er det beskrevet, at homozygote patienter (D2-92 Ala), der var i behandling med L-T4, havde lavere livskvalitet end dem, der ikke var i behandling med L-T4, scoren på et General Health Questionnaire-spørgeskema var 14,1 vs. 12,8 (p = 0,03) [16]. Sam-tidig havde denne gruppe større effekt af kombinationsbehandling med L-T3. Der var ikke sammenhæng mellem tilstedeværelse af polymorfien og S-T3 eller S-T4. En poststudieanalyse af D2-92 Ala og MCT10 (cellulær membrantransporter) hos patienter, der var inkluderet i det danske RCT [11] (n = 45) viste, at præferencen for kombinationsbehandling ved en eller begge mutationer var henholdsvis 63% og 100% vs. 42% af patienterne, der ikke havde nogen af de anførte mutationer (Jongheere-Terpstra trend-test, p = 0,009) [17].

###0417032803###

I et nyligt publiceret befolkningsstudie med 12.625 personer og 364 patienter, der blev behandlet med T4 for hypotyreose, fandt man dog ikke en sammenhæng mellem D2-92 Ala og livskvalitet [6].

Teorien om sammenhæng mellem polymorfier, L-T4-behandling og livskvalitet er fortsat en hypotese, som skal afklares i klinisk kontrollerede forsøg.

MÅLING AF FRIT TRIJODTHYRONIN I BLODET


Kliniske studier har ikke vist en sammenhæng mellem ændringer i frit T3/frit T3-indeks og livskvalitet ved kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4 [11, 18, 19]. Samtidig er det velkendt, at størsteparten af de p.t. anvendte rutineanalysemetoder til analysering af frit T3 er behæftet med betydelige fejlkilder [20]. Der er således ikke belæg for, at monitorering af frit T3 hos disse patienter har klinisk betydning.

EVIDENS FOR ANVENDELSE AF UDTRÆK FRA
THYROIDEAKIRTLER FRA DYR

Der foreligger et enkelt RCT med anvendelse af udtræk fra glandula thyroidea fra grise, hvor man fandt en præference på 49% for dette vs. 19% for L-T4-behandling, men ingen forskel i symptomer, neurokognitiv funktion eller livskvalitet efter 16 ugers behandling [21]. Der foreligger ingen studier, hvor man har sammenlignet udtræk af dyreskjoldbrugskirtler med L-T3/L-T4-kombinationsbehandling. De fleste dyr, inklusive grise, har en for mennesker ufysiologisk høj T3/T4-ratio, således at forholdet mellem T4 og T3 i udtræk fra grise er 4,2:1, mens det hos mennesker er 14:1, hvilket betyder, at der gives en højere dosis T3, når der anvendes udtræk af griseskjoldbruskkirtler, med følgende risiko for overdosering af T3 [22].

KONSEKVENS VED KOMBINATIONSBEHANDLING MED
SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER OG SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER

Den primære risiko er overdosering, der medfører klinisk eller subklinisk hypertyreose. Danske befolkningsstudier viser association mellem supprimeret S-TSH og risiko for atrieflimren, relativ risiko (RR): 1,16 (95% KI: 0,99-1,36) stigende til 1,41 (95% KI: 1,25-1,59) med alderen samt en risiko for død generelt på 1,23 (95% KI: 1,16-1,30) [23]. Der er ligeledes fundet øget risiko for osteoporose med en association mellem en enkelt lav S-TSH-måling og hoftefraktur med HR 1,16 (95% KI: 1,07-1,26) [24] samt øget risiko for demens, RR: 2-3 [25]. En særlig bekymring er risiko for udvikling eller progression af brystcancer, og i et nyligt publiceret svensk befolkningsstudie fandt man, at S-T3 var positivt associeret med død af brystcancer [26]. Der foreligger ikke studier med patienter, der er i kombinationsbehandling eller monoterapi med L-T3, og endepunkter, som beskriver sammenhæng mellem S-TSH-atrieflimren, osteoporose, demens eller brystkræft, ligesom der ikke foreligger studier, hvor man belyser, om der er forskel på konsekvensen af supprimeret TSH alt efter om det er udløst af genuin tyrotoksikose, L-T4-behandling, en kombination af L-T4- og L-T3-behand-ling eller behandling med udtræk af svineskjoldbruskkirtler. Der foreligger ikke videnskabelig eller teoretisk belæg for, at der skulle være forskel på ovenstående grupper – det gælder således for alle typer behandling, at mål for behandlingen er at undgå supprimeret S-TSH.

En bekymring har været, om L-T3-behandling i sig selv gav risiko for ovenstående bivirkninger. Der foreligger et enkelt retrospektivt kohortestudie med 400 patienter, der var blevet behandlet med L-T3 og sammenlignet med matchede patienter, der var blevet behandlet med L-T4 i perioden 1997-2014. Gruppen af L-T3-behandlede havde lavere S-TSH (1,07 versus 2,08 m E/l). Aldersjusterede data viste ingen øget risiko for kardiovaskulær sygdom, atrieflimren, frakturer eller brystkræft. Men man fandt, at L-T3-behandling var forbundet med en øget risiko for behandling med antipsykotisk medicin (HR: 2,26; 95% KI: 1,64-3,11) proportionalt med antallet af udskrevne recepter på L-T3. Publikationen indeholder ikke data om patienter med supprimeret S-TSH-niveau kontra patienter med normalt S-TSH-niveau [27].

ANBEFALINGER OG GUIDELINES

I guidelines fra det europæiske [2] og amerikanske thyroideaselskab [22], Dansk Endokrinologisk Selskab [28] og Dansk Selskab for Almen Medicin [29] anbefaler man fortsat L-T4 som standardbehandling til patienter med hypotyreose.

Samtidig er der en stigende interesse for yderligere klarlægning af de regulatoriske mekanismer, der er knyttet til stofskiftet på cellulært plan, og en erkendelse af, at dette kan have en betydning for en subgruppe af patienter med hypotyreose. Specifikt er der fokus på studier af polymorfier relateret til dette.

KONKLUSION

De foreliggende data tyder på, at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 kan have klinisk effekt hos en lille undergruppe af patienter, skønsmæssigt 5-10%, og kan anvendes uden risiko, hvis overbehandling undgås. Det er dog ikke muligt med vores nuværende viden a priori at afklare, hvilke patienter med hypotyreose som muligvis kunne have gavn af kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4.

Korrespondance: Birte Nygaard. E-mail: birte.nygaard@regionh.dk

Antaget: 17. januar 2018

Publiceret på ugeskriftet.dk: 7. maj 2018

Interessekonflikter: ingen.