Kombinationskemoterapi til behandling af metastaserende ikkesmåcellet lungecancer

Ikkesmåcellet lungecancer (NSCLC) er fremdeles en hyppig cancer i det meste af verden, og prognosen er dårlig. Kun et mindretal af patienterne kan opereres (20-30%), og blandt disse vil ca. 35-50% få recidiv. Hovedparten af patienterne diagnosticeres i et avanceret stadie med metastaserende sygdom, hvor mulighederne for kurativ behandling er begrænsede, så for de fleste patienter er behandlingen palliativ med det formål at lindre symptomer og forlænge restlevetiden. Omkring 80% af alle lungecancertilfælde er NSCLC, og ætiologien er velbelyst med tobaksrygning som den helt dominerende risikofaktor [1].

Mens forsøg på behandling af småcellet lungecancer med kemoterapi ret hurtigt viste sig at være gavnlig med tydelig effekt på livskvalitet og forlængelse af restlevetid, har NSCLC vist sig at være mindre følsom for kemoterapi. I 1995 viste en metaanalyse, at kemoterapi gav en levetidsforlængelse på to måneder [2], og i de følgende år blev behandlingen derfor betragtet som standard, om end den begrænsede effekt af behandlingen forsinkede udbredelsen. I løbet af 1990'erne kom flere nye cytostatika (3. generationscytostatika) i anvendelse, og en række studier sammenlignede effekten af disse stoffer [1]. Et uafklaret spørgsmål har været, om en øget intensitet af behandlingen medfører en bedre sygdomskontrol bedømt på overlevelse og symptomlindring. En af måderne at øge intensiteten på er at give flere stoffer samtidigt. Dette støttes af teoretiske og eksperimentielle data, som tyder på synergi ved kombination af cytostatika med forskellig virkning.

Dette Cochrane-review analyserer data fra en lang række randomiserede studier af NSCLC i avanceret stadie, som sammenligner behandling med et versus to cytostatika og to versus tre cytostatika. Undersøgelsen inddrager ikke de nye biologiske eller målrettede (targeterede) stoffer.

Analyse og resultater

En bred søgning i MEDLINE og EMBASE samt opsporing i mødereferater fra randomiserede studier, hvor man sammenlignede et versus to eller to versus tre cytostatika mod NSCLC førte til, at man fandt 102 studier med 21.051 patienter. En række kriterier blev anvendt for at identificere de studier, hvor sammenligningen var mulig, og hvor publikationerne indeholdt tilstrækkeligt med oplysninger til, at data kunne indgå i en metaanalyse. Man fandt 65 studier med 13.601 patienter, som opfyldte kriterierne, men selv blandt disse var det ikke muligt at få alle data, og yderligere otte studier udgik. Til analysen resterede 57 randomiserede studier med 11.160 patienter. Oddsratio (OR) for respons, overlevelse, toksicitet og den mediane ratio (MR) for medianoverlevelse blev beregnet for hvert enkelt studie, og endelig blev aggregerede estimater beregnet. Man forsøgte, for så vidt som data var til stede, at lave intention to treat-analyse. Mens der for alle individer var oplysninger om respons, fandt man kun oplysninger om median og etårs overlevelse for henholdsvis 88% og 53%, og om toksicitet for 61%.

Et overblik over resultaterne er vist i det vedlagte abstrakt. Summarisk viste metaanalysen, at behandling af NSCLC med to cytostatika mere end fordoblede responsraten i forhold til et stof (OR for objektiv effekt 0,42 for et stof, 95% konfidensinterval (KI) = 0,37-0,47). Tilsvarende blev andelen af patienter, som var i live et år efter diagnosen, øget fra 30% til 35% (OR = 0,80, 95% KI: 0,70-0,91). På et forest plot (Figur 1 ) får man et indtryk af de forskellige studiers betydning for resultatet og heterogeniciteten. Der var signifikant heterogenicitet, som dog forsvandt, hvis man udelukkede tre studier, som havde usædvanligt høje eller lave responsrater i en af armene. Som forventet var der en højere toksicitet ved tostofsterapi.

Analysen af to versus tre cytostatika viste øgede responsrater (OR = 0,66, 95% KI: 0,58-0,75) for trestofskombinationer, men ingen virkning på etårs (OR = 1,01) eller medianoverlevelsen (MR = 1,00). Herudover fandt man øget toksicitet for trestofsbehandling.

Kommentarer til analysen

En indbygget svaghed ved metaanalyser er problemet med at lave en samlet analyse af data, som er indsamlet på vidt forskellig måde. Således vil in- og eksklusionskriterier (og den ubeskrevne selektion), samt behandlingsplan og en række andre faktorer, som påvirker et studies forløb, være forskellige for hvert af de studier, som analyseres samlet. Den største begrænsning ligger dog i den nødvendige udvælgelse af de studier, som skal indgå. I denne metaanalyse er dette forløb særdeles velbeskrevet, og så vidt man kan vurdere, er der ikke i den initiale søgning mangler i søgekriterierne. Den efterfølgende selektion, hvor antallet at studier reduceres fra 717 til 57, følger fornuftige kriterier, men alligevel er det svært at vide, hvor meget analysens resultat havde været anderledes med en anden selektion. I primærpublikationen er der dog en gennemgang af de ekskluderede studier. Ydermere bør man erindre problemet med publikationsbias, hvor man må antage, at især negative studier risikerer at forblive ikkepublicerede. På trods af disse svagheder er der et stort behov for metaanalyser i en verden, hvor randomiserede studier ofte ikke har en størrelse, der giver tilstrækkelig statistisk styrke, og hvor antallet af mulige sammenligninger er stort. Denne metaanalyse giver - så godt det kan lade sig gøre - et svar på det spørgsmål, der blev stillet, nemlig om mere kemoterapi er bedre. Konklusionen er, at overlevelsen af NSCLC i avanceret stadium forbedres, hvis man giver tostofs- i stedet for etstofskemoterapi, men at tillæg af et tredje stof ikke forbedrer overlevelsen yderligere. Ved tillæg af et yderligere stof øges toksiciteten. Dette udelukker dog ikke at en specifik trestofskombination evt. kan være bedre, hvorfor det fortsat kan være relevant at se på to- versus trestofskemoterapi inden for rammerne af et klinisk kontrolleret forsøg. Metaanalysen giver ikke svar på, hvilke cytostatika der skal indgå i den bedste tostofskombination. Direkte sammenligninger har ofte vist stort set samme effekt på overlevelsen, sommetider med forskelle mht. toksicitet, men da al terapi til avanceret NSCLC er pallierende, er en behandlings-toksicitet vigtig ved valg af behandling.

Konklusionerne fra dette studie er i fuld overensstemmelse med de publicerede kliniske retningslinjer, som anbefaler, at behandling med avanceret NSCLC består af en tostofskombination, hvor det ene stof skal være cisplatin eller carboplatin, og det andet stof et tredjegenerationscytostatikum [4]. I Danmark anvendes således også tostofskombinationskemoterapi til avanceret NSCLC.

Perspektiver

Nogle vil mene, at kemoterapiens æra er ved at rinde ud . En rivende udvikling har medført en række nye behandlingsmuligheder for cancer, og flere af disse er nu i almindelig brug ved NSCLC. Således kan den epidermale vækstfaktoraktivitet hæmmes med erlotinib, og karforsyningen til tumor kan hæmmes med bevacizumab. En række stoffer er under afprøvning, og behandlingspaletten vil med stor sandsynlighed ændre sig betydeligt inden for få år, således at fremtidige behandlinger kommer til at bestå af kombinationer mellem klassiske cytostatika og specifikke vækstfaktorhæmmere eller andre behandlingsmodaliteter. For nuværende er kemoterapi dog fortsat en hjørnesten i behandling af NSCLC. I 2002 fandt man i et stort studie, hvor man sammenlignede fire forskellige tostofskemokombinationer til NSCLC i avanceret stadie, at effekten på overlevelse var identisk [3]. Da ingen kombination kan foretrækkes frem for de andre, tyder dette på, at grænsen for, hvad kemoterapi kan udrette, er nået. Kun ca. 30% af patienter med NSCLC i avanceret stadie opnår objektiv respons, og nogle patienter progredierer under behandlingen. Det er derfor klart, at identifikation af faktorer, som kan prædikere effekten af kemoterapi, vil øge responsrater og forhindre, at patienter får nytteløs behandling. Foreløbigt har man identificeret flere mulige prædiktive markører for de cytostatika, som ofte indgår i behandling af NSCLC. Deres rolle i klinisk brug afventer prospektive studier. En god del af de kliniske studier, der er aktive nu, undersøger samspillet mellem kemoterapi og targeteret terapi (f.eks. erlotinib og bevacizumab, som er eksempler på targeteret terapi, hvor molekylet er rettet mod et bestemt target i cancercellen eller stromaet), eller targeret terapi som alternativ til kemoterapi. Der er således håb om, at fremtidig ny molekylærbiologisk viden samt nye behandlingskombinationer kan forbedre overlevelsen for patienter med NSCLC trods den grænse, der synes at være nået mht. anvendelse af cytostatika ved denne sygdom.

Korrespondance: Anders Mellemgaard, Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev.

E-mail: andmel01@heh.regionh.dk

Antaget: 24. juni 2008

Interessekonflikter: Ingen