Kombineret inhalationssteroid og langtidsvirkende beta-2-agonist i en inhalator til behandling af kronisk obstruktiv lungesygdom

Omkring 200.000 danskere lider af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). KOL er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet, som bl.a. viser sig ved hyppige lægekontakter og indlæggelser. Således har en KOL-patient i gennemsnit syv årlige kontakter til den primære sundhedssektor, og sygdommen medfører hen ved 20.000 indlæggelser årligt pga. akut eksacerbation. Hertil kommer, at patienter med KOL er hyppigere indlagt end en tilsvarende kontrolgruppe uden KOL pga. en række andre sygdomme relateret til tobaksmisbrug, f.eks. iskæmisk hjertesygdom og maligne lidelser [1]. Indlæggelse med akut eksacerbation må betragte som en risikomarkør. Således har en dansk undersøgelse blandt indlagte KOL-patienter med akut eksacerbation vist, at 9% dør under indlæggelsen, og 36% dør inden for det første år efter udskrivelsen, ligesom 45% genindlægges mindst en gang i det efterfølgende år [2].

Fraset behandling af nikotinafhængighed er den medicinske behandling af KOL overvejende symptomatisk. Inhalation af beta-2-agonist anføres i seneste internationale rekommandationer [3] som centralt for den symptomatiske behandling af KOL, og anvendelse af langtidsvirkende beta-2-agonister (LABA) anses for at være mere praktisk for patienten. Inhalationssteroid (ICS) kan ikke påvirke det accelererede tab af lungefunktion, som er karakteristiks for KOL, men kan reducere hyppigheden af akutte eksacerbationer [3].

Formålet med Cochrane-analysen

Kombinationsprodukter indeholdende LABA og ICS i en inhalator har gennem et stykke tid været tilgængelige, og det er nærliggende at overveje, om denne behandling har fordele frem for behandling med de enkelte indholdsstoffer alene eller i kombination via separate inhalatorer til patienter med KOL.

Cochrane-analysens formål var derfor at vurdere effekten af kombineret ICS + LABA via en inhalator over for placebo eller andre behandlinger på en række kliniske endemål samt lungefunktion. Desuden havde analysen til formål at vurdere evidensen for, at anvendelse af kombinationsbehandling via en inhalator besidder fordele fremfor anvendelse af to separate inhalatorer.

Materiale

Gennem systematisk søgning i diverse bibliografiske databaser blev en række randomiserede kontrollerede undersøgelser identificeret. Efterfølgende blev forfatterne til disse kontaktet med henblik på identifikation af andre og eventuelt upublicerede undersøgelser. Ligeledes blev producenterne af de pågældende lægemidler kontaktet mhp. upublicerede data, og der blev foretaget en søgning i abstrakter fra de seneste lungemedicinske kongresser.

I alt blev resultaterne fra seks undersøgelser inkluderet, hvoraf dele er publiceret [4-9]. Alle undersøgelserne var dobbeltblinde, randomiserede og placebokontrollerede undersøgelser – flere tillige med aktiv kontrol. De inkluderede patienter havde moderat til svær KOL ofte med FEV1< 40% af forventet. To af undersøgelserne varede seks måneder, de resterede 12 måneder.

De undersøgte lægemidler var hhv. fluticason og salmeterol eller deres kombination samt budesonid og formoterol eller deres kombination.

I alle undersøgelserne blev der rapporteret om lungefunktion, symptomscore, livskvalitet, forbrug af korttidsvirkende beta-2-agonist til symptomlindring, sikkerhed og tolerabilitet. I fire af undersøgelserne blev der rapporteret om hyppighed af akutte eksacerbationer, og i enkelte af undersøgelserne om sværhedsgrad af eksacerbationer og evt. hospitalisering.

Resultater
Effekt

Da hverken definition eller data for eksacerbationer var sammenlignelige i de inkluderede undersøgelser, kunne data ikke kombineres i en metaanalyse. Overordnet fandtes, at kombinationspræparaterne kunne reducere hyppigheden af akutte eksacerbationer sammenlignet med placebo, men at de medførte samme effekt som de respektive inhalationssteroider anvendt alene. Sammenligning med de respektive LABA-komponenter anvendt alene fandtes modstridende resultater. Begge kombinationspræparater var lige effektive mht. at reducere hyppigheden af akutte eksacerbationer, og den absolutte effekt svarer til at patienterne i gennemsnit undgår én hel eksacerbation hvert 3.-4. år.

Begge kombinationsprodukter forbedrede den helbredsbetingede livskvalitet (målt ved Saint George's Respiratory Questionnaire) sammenlignet med udgangsværdien, og begge forbedringer var såvel klinisk som statistiks signifikant. På grund af forskelle i studie design og specielt behandling i indkøringsperioden er sammenligning med placebo vanskelig i en af undersøgelserne [6], men i andre undersøgelser var forbedringen statistisk signifikant men uden klinisk relevans.

Med hensyn til symptomer var det igen ikke muligt at lave en metaanalyse, hvorfor data fra de enkelte studier rapporteres selvstændigt. Overordnet fandtes kombinationspræparaterne bedre end placebo og i et flertal af undersøgelserne bedre end ICS alene. Sammenligning med LABA gav mere heterogene resultater, men i enkelte studier var kombinationen også bedre end LABA alene.

Forbedring i lungefunktionen (bedømt ved FEV1 før dagens første dosis) ved anvendelse af kombinationspræparaterne var både klinisk og statistisk signifikant bedre end placebo (133-160 ml), hvorimod forskelle til de respektive enkelt komponenter var betydeligt mindre og af tvivlsom klinisk relevans (50-95 ml).

Anvendelse af anfaldsmedicin faldt mest ved anvendelse af kombinationspræparaterne sammenlignet med placebo eller ICS, mens forskelle over for LABA ikke entydigt kunne påvises. Den absolutte reduktion i antal pust pr. dag var relativ beskeden (1-2 pust pr. dag sammenlignet med placebo).

Sikkerhed og tolerabilitet

Forekomsten af oral candidiasis var signifikant højere ved anvendelse af kombinationspræparaterne end ved anvendelse af placebo og LABA. Der var ingen forskel sammenlignet med ICS.

Andelen af patienter, som udgik af forsøgene (f.eks. pga. forværring i KOL) var mindst ved anvendelse af kombinationspræparaterne, men dog ikke forskellig fra gruppen behandlet med ICS alene. Placebo medførte det største frafald, hvorimod resultaterne for LABA var modstridende.

Cochrane-analysens styrker og svagheder

Nærværende Cochrane-analyse giver et overblik over den aktuelle evidens for kombinationspræparaternes virkning ved svær KOL. Det er desuden en stor styrke ved undersøgelsen, at det er lykkedes at få adgang til ikkepubliceret materiale fra de involverede producenter. Når dette er sagt, så skal flere svagheder ved analysen fremhæves, som desværre gør, at dens resultat ikke har den generelle anvendelighed, som kunne ønskes.

For det første er analysen baseret på relativt få studier, som dog alle er vurderet til at være af god metodologisk kvalitet. Men da definitionen af flere kliniske endepunkter (f.eks. eksacerbationer) ikke har været konsistent fra undersøgelse til undersøgelser, ha r metaanalyse af data ikke været mulig, og forfatterne har i flere tilfælde været henvist til alene at referere resultaterne for de enkelte undersøgelser. Når man dertil lægger en a priori-beslutning om at behandle resultaterne for de enkelte indholdsstoffer separat og uden hensyntagen til den anvendte dosis frem for at betragte begge ICS hhv. LABA under et, bliver muligheden for at drage yderligere konklusioner beskeden.

Konklusion

Til behandling af svær KOL (FEV1< 50% forventet) er kombineret ICS + LABA i en inhalator bedre end placebo, hvad angår såvel lungefunktion som symptomer, livskvalitet og hyppighed af eksacerbationer. Når det kommer til sammenligning med de enkelte indholdsstoffer anvendt alene, er billedet langt mindre entydigt. Således synes kombinationspræparaterne ikke bedre end ICS alene, når det gælder forebyggelse af eksacerbationer, hvorimod når det gælder lungefunktion, symptomer, livskvalitet og brug af anfaldsmedicin er kombinationspræparaterne ofte sammenlignelig med LABA anvendt alene. Det må derfor konkluderes, at kombineret ICS + LABA er et alternativ for de KOL-patienter, som i forvejen behandles med begge indholdsstoffer. Det vil i praksis sige patienter med svær KOL, der ud over symptomatisk effekt af LABA også har hyppige (to eller flere årlig) eksacerbationer. Om kombinationsbehandling i en inhalator besidder yderligere kliniske fordele frem for behandling med de enkelte indholdsstoffer via separate inhalatorer er endnu ikke tilstrækkeligt belyst. Ligeledes er det fortsat uafklaret, om anvendelse af en inhalator frem for to medføre bedre komplians. Endelig bør den valgte ICS-dosis nærmere belyses, da de for tiden anvendte doser ved KOL ofte er forbundet med såvel lokale som systemiske bivirkninger. Det er således fortsat uafklaret, om den samme effekt med hensyn til f.eks. reduktion i hyppigheden af akutte eksacerbationer kunne opnås med en lavere dosis ICS i kombination med LABA end ved anvendelse af ICS alene.

Korrespondance: Steffen Thirstrup Pedersen, Lægemiddelgodkendelse, Lægemiddelstyrelsen, DK-2300 København S. E-mail: thirstrup@dadlnet.dk

Antaget: 23. november 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet