Kombineret kemoterapi og strålebehandling til patienter med rhinopharynxcancer

Cancer rhinopharyngis er en relativt sjælden tumortype i Danmark, hvor der diagnosticeres ca. 30 nye tilfælde årligt. Sygdommen forekommer endemisk i Sydøstasien, Alaska, Grønland og visse områder af Nordafrika og Mellemøsten; i disse områder er incidensen langt højere end i Danmark. Histopatologisk inddeles rhinopharynxcancer i WHO type I, II og III. Type I (keratiniserende planocellulært karcinom) er som andre planocellulære karcinomer i hoved-hals-området associeret med tobaks- og alkoholforbrug, mens type II (nonkeratiniserende planocellulært karcinom) og type III (udifferentieret karcinom) ikke har samme ætiologi, men synes at være forårsaget af en kombination af genetiske faktorer, tidlig infektion med Epstein-Barr-virus og indtagelse af kantonesisk saltet fisk [1].

Prognosen er god for de tidlige stadier; treårsoverlevelsen for stadium I-II er over 80%, mens den kun er 30-40% for stadium IV. Stråleterapi er den vigtigste behandlingsmodalitet, men i en randomiseret undersøgelse fra 1998 blev der påvist en meget tydelig overlevelsesgevinst ved anvendelse af kemoterapi både under strålebehandling (konkomitant) og efter strålebehandling (adjuverende) [2].

Cochrane-bedømmelsen

I Cochrane Library er der for nylig publiceret en metaanalyse af publicerede randomiserede studier om effekten hos patienter med rhinopharynxcancer af kombineret kemoterapi (induktionskemoterapi (dvs. før strålebehandling), konkomitant og/eller adjuverende kemoterapi og strålebehandling versus strålebehandling alene) [3]. Formålet med Cochrane-analysen var at give en systematisk gennemgang af den foreliggende evidens fra randomiserede undersøgelser vedrørende effekten på overlevelsen af at addere kemoterapi til strålebehandling.

Kriterierne for indgang i metaanalysen var følgende: 1) randomiserede undersøgelser af strålebehandling plus kemoterapi sammenlignet med strålebehandling alene som potentielt kurativ behandling, 2) indgang af patienter i undersøgelsen afsluttet før udgangen af 2001, 3) tidligere ubehandlede patiener med karcinom i rhinopharynx uden fjernmetastaser og 4) randomiseringen skulle være foregået på en måde, der sikrede, at de behandlende læger ikke på forhånd kunne vide, hvilken behandling den enkelte patient skulle have.

Ved en systematisk litteratursøgning blev der i den engelsksprogede litteratur fundet 11 publicerede undersøgelser, der inkluderede i alt 2.722 patienter, og som kunne indgå i metaanalysen. Data fra en undersøgelse var bortkommet, og to undersøgelser opfyldte ikke kriteriet for randomiseringsproceduren. I den kinesisksprogede litteratur blev der fundet 88 undersøgelser, men ingen af dem kunne indgå i metaanalysen.

Der indgik således kun de otte ovenfor nævnte undersøgelser, der inkluderede i alt 1.753 patienter og var blevet publiceret på engelsk. Der blev anvendt individuelle patientdata fra alle undersøgelserne.

Resultater

Metaanalysen viste en signifikant nedsat risiko for død ved anvendelse af kombineret kemo- og stråleterapi (hazard ratio (HR): 0,82, 95% konfidensinterval (KI): 0,71-0,95) svarende til en øgning i den estimerede absolutte femårsoverlevelse fra 56% til 62%. Konkomitant kemoterapi havde klar effekt (HR: 0,60, 95% KI: 0,48-0,76), mens hverken induktionskemoterapi (HR: 0,99, 95% KI: 0,80-1,21) eller adjuverende kemoterapi (HR: 0,97, 95% KI: 0,69-1,38) havde signifikant effekt på overlevelsen.

Metaanalysen viste også en signifikant nedsat risiko for såkaldt hændelse (recidiv eller død) ved anvendelse af kombineret kemo- og stråleterapi (HR: 0,76, 95% KI: 0,67-0,86) svarende til en øgning i den estimerede femårs hændelsesfri overlevelse fra 42% til 52% ved anvendelse af kemoterapi. Også her var effekten af konkomitant kemoterapi klarest (HR: 0,63, 95% KI: 0,51-0,78), mens den ved induktionskemoterapi var mindre (HR: 0,82, 95% KI: 0,68-0,97) og ved adjuverende kemoterapi ikke signifikant (HR: 0,90, 95% KI: 0,67-1,20).

Kemoterapi reducerede risikoen for lokoregionalt recidiv (HR: 0,76, 95% KI: 0,63-0,91), effekten syntes at være af samme størrelsesorden ved induktionskemoterapi, konkomitant og adjuverende kemoterapi, om end der kun var signifikans for induktionskemoterapi (HR: 0,76, 95% KI: 0,60-0,97).

Kemoterapi reducerede også risikoen for recidiv i form af fjernmetastaser (HR: 0,72, KI: 0,59-0,88). Her var der kun signifikant effekt af induktionskemoterapi (HR: 0,65, 95% KI: 0,49-0,86) og konkomitant kemoterapi (HR: 0,69, 95% KI: 0,49-0,97), mens der ikke syntes af være effekt af adjuverende kemoterapi (HR: 1,11, 95% KI: 0,66-1,85).

Effekten af kemoterapi på overlevelse og hændelsesfri overlevelse blev undersøgt i subgrupper af patienter baseret på køn, alder, performance-status, T- og N-stadie og WHO-histologisk type. Patienter med WHO type I karcinom havde signifikant bedre effekt af kemoterapi end patienter med WHO type II eller III; i øvrige subgrupper af patienter fandtes ingen signifikante forskelle, hvad angår effekten af kemoterapi.

Cochrane-analysens styrker og svagheder

Metaanalysen udmærker sig ved at have inkluderet et for denne sygdom stort patientantal og ved at have anvendt individuelle patientdata, hvilket øger validiteten af resultaterne sammenlignet med tidligere udførte litteraturbaserede metaanalyser, hvor man udelukkende har anvendt de publicerede data fra hvert studie [4]. Desværre eksisterer der kun få tilgængelige og korrekt randomiserede studier, der omhandler kemoterapi ved karcinomer i rhinopharynx, og af de tilgængelige studier måtte et ekskluderes pga. manglende data. I de indgåede otte studier har man anvendt forskellige cytostatikatyper og behandlingsregimener. Klassificeringen af behandlingerne som induktionsbehandling, konkomitant eller adjuverende behandling er kompliceret af, at man i visse af studierne har anvendt både konkomitant og adjuverende behandling. Det er således muligt, at den påviste effekt af konkomitant kemoterapi skyldes, at man i et af de inkluderede studier også har anvendt adjuverende kemoterapi. Dog er effekten af konkomitant kemoterapi stadig signifikant, når dette studie ekskluderes fra analysen. Kendskab til morbiditet har stor betydning for korrekt behandlingsvalg til den enkelte patient, men bortset fra et øget antal behandlingsrelaterede dødsfald ved induktionskemoterapi indeholder metaanalysen ingen data vedrørende øget toksicitet af kombineret kemo- og stråleterapi.

Perspektiver

Konkomitant kemoterapi under strålebehandling betragtes nu som standardbehandling for cancer rhinopharyngis og har været anbefalet af den danske hoved-hals-cancergruppe (DAHANCA) siden 2002. Cochrane-analysen bekræfter denne anbefaling, som tidligere har været baseret på publicerede enkeltstudier og den tidligere publicerede litteraturbaserede metaanalyse. Hos næsten alle patienter, der er inkluderet i den aktuelle metaanalyse, har man anvendt konventionel fraktionering af strålebehandlingen, dvs. at man ho vedsageligt har behandlet med fraktioner a 2 Gy, fem fraktioner om ugen i doser på 66-74 Gy. I nogle af de indgåede studier er der yderligere givet såkaldt boost lokalt mod svulstområdet. For planocellulære karcinomer i hoved-hals-området er det imidlertid veldokumenteret, at såkaldt accelereret (seks behandlinger om ugen) eller hyperfraktioneret behandling (mindre fraktionsdoser og flere behandlinger dagligt) øger den lokoregionale tumorkontrol [5], og at hyperfraktioneret behandling øger overlevelsen. Accelereret behandling med seks behandlinger ugentligt er standardbehandling i Danmark. En mulig indvending mod metaanalysen kunne således være, at den baseres på studier, hvor man i dag ville anse den givne strålebehandling for at være suboptimal. Der er imidlertid intet, der tyder på, at effekten af kemoterapi ikke skulle være til stede ved accelereret behandling, og den seneste metaanalyse af konkomitant kemoterapi ved planocellulære karcinomer i hoved-hals-området (ikke rhinopharynx) har da også vist, at overlevelsesgevinsten ved anvendelse af konkomitant kemoterapi er til stede, uanset om man har anvendt konventionel fraktionering eller accelereret/hyperfraktioneret strålebehandling [6].

Typen af kemoterapi varierede fra studie til studie, hvilket komplicerer valget af behandling. Det mest anvendte stof var cisplatin, som indgik i alle studier inkluderet i metaanalysen, dog i forskellige doseringer og både alene og i kombination med andre cytostatika. Cisplatin er, ud over at have en direkte cytotoksisk effekt, en kendt radio-sensitizer. Det formodes derfor, at cisplatin både øger effekten af strålebehandling lokalt og udrydder systemiske mikrometastaser, som muligvis allerede er til stede ved påbegyndelse af strålebehandlingen. Denne antagelse støttes nu af metaanalysen, hvor kemoterapi synes at have signifikant effekt på såvel lokoregional kontrol som udvikling af fjernmetastaser.

Mange har anvendt konkomitant cisplatin 100 mg/m2 hver tredje uge (i alt tre gange) under strålebehandlingen, men man har ved dette regimen rapporteret om betydelig toksicitet, primært mucositis, trombo- og leukocytopeni og nyrefunktionsnedsættelse [7]. Kun i et enkelt af de tre studier, der omhandlede konkomitant kemoterapi, anvendte man cisplatin 40 mg/m2 ugentligt; i dette studie fandtes signifikant overlevelsesgevinst [8]. En dosis på 40 mg/m2 ugentligt synes at være mindre toksisk end 100 mg/m2 hver tredje uge og er p.t. den anbefalede dosering i Danmark.

Konklusion

Der er nu ingen tvivl om, at behandling med konkomitant kemoterapi (cisplatin) øger overlevelsen signifikant for patienter med cancer rhinopharyngis. Intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) muliggør dosisøgning til tumorområder og/eller dosisreduktion til nærtliggende risikoorganer. Efterhånden som den lokoregionale kontrol optimeres med IMRT, accelereret/hyperfraktioneret strålebehandling, radio-sensitizers og konkomitant kemoterapi har det vist sig, at risikoen for fjernmetastaser øges og bliver disse patienters primære problem [9, 10]. Induktionskemoterapi før strålebehandling vil muligvis kunne eradikere mikrometastaser, før de bliver klinisk erkendelige, og derved øge disse patienters helbredelsesmuligheder. Flere randomiserede undersøgelser af induktionskemoterapi inkluderende taxaner, som har vist sig effektive ved planocellulære karcinomer i hoved-hals-området generelt, er påkrævet, før denne formodede effekt vil kunne påvises.

Korrespondance: Claus Andrup Kristensen, Onkologisk Klinik, Afsnit 5073, Finsencentret, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: claus.andrup.kristensen@rh.regionh.dk

Antaget: 26. marts 2007

Interessekonflikter: Ingen