Kombineret leverresektion og radiofrekvensablation af kolorektale levermetastaser

Introduktion: Leverresektion kombineret med radiofrekvensablation (RFA) er en ny behandling til patienter med kolorektale levermetastaser, der ellers ikke ville være tilgængelige for lokal behandling med kurativt sigte.

Materiale og metoder: Atten patienter med kolorektale levermetastaser blev behandlet med kombineret leverresektion og RFA. Behandlingskontrol blev udført med computertomografi af thorax og abdomen efter en, fire, otte og 12 måneder og herefter hver sjette måned frem til, at behandlingen af patienten blev afsluttet efter fem års recidivfrihed. Slutmål for studiet var recidiv og overlevelse.

Resultater: Elleve mænd og syv kvinder med en medianalder på 65 år (spændvidde: 41-78 år) blev behandlet med kombineret operation og RFA. Syvogtres levermetastaser blev behandlet, 34 af disse med resektion. Median opfølgningstid for gruppen var 35 måneder. Den estimerede femårsoverlevelse var på 34%. Tolv patienter fik i perioden recidiv og blev henvist til anden behandling.

Konklusion: Kombineret operation og RFA kan med fordel tilbydes en gruppe patienter, der ellers kun var egnede til kemoterapi.

Kolorektal cancer (KRC) er i de vestlige lande en af de hyppigste kræftsygdomme. I Danmark forekommer der ca. 3.500 nye tilfælde årligt [1, 2]. På diagnosetidspunktet af primær cancer har ca. 25% levermetastaser, såkaldte synkrone metastaser, og yderligere ca. 25% får, efter at primær cancer er behandlet, diagnosticeret levermetastaser, såkaldte metakrone metastaser. 90% af de patienter, der dør af KRC, har levermetastaser. Prognosen for patienter med ubehandlede kolorektale levermetastaser er dårlig med en medianoverlevelse på ca. ti måneder [3]. Trods fremskridt i behandlingen med kemoterapi, er den maksimalt rapporterede medianoverlevelse ved systemisk behandling 24 måneder [4, 5]. Leverresektion anses i dag for at være den mest effektive behandling af kolorektale levermetastaser i kurativt øjemed. Denne behandling er imidlertid kun mulig for 5-15% af de patienter, der er blevet radikalt opereret for deres primære KRC [6]. Kravene til leverresektion er, at der ikke er ekstra hepatisk spredning, at tumoren kan radikalt opereres, og at operationen efterlader tilstrækkeligt med funktionelt levervæv til, at patienten kan overleve.

I de senere år har termisk ablation i form af radiofrekvensablation (RFA) vundet indpas som en lokal behandlingsmodalitet med kurativ sigte af kolorektale levermatestaser med en rapporteret femårsoverlevelse på 37-44% [7-9].

Kombineret RFA-behandling og leverresektion giver mulighed for at behandle nogle af de patienter, der på grund af tumorstørrelse, -antal og -udbredelse ellers ikke var tilgængelig for lokal behandling med kurativt sigte.

Formålet med det aktuelle studie var at opgøre langtidsoverlevelsen ved kombineret leverresektion og RFA-behandling med kurativt sigte hos patienter, hvis sygdom ellers kun var tilgængelig for systemisk, pallierende behandling i form af kemoterapi.

Materiale og metoder

Alle patienter, der modtages på afdelingen med levertumorer, herunder kolorektale levermetastaser, vurderes en gang ugentlig af et multidisciplinært leverteam bestående af en leverkirurg, en interventionel radiolog, en onkolog, en hepatolog og en læge med speciale i positronemissionstomografi. Ved konferencen visiteres patienterne til lokalbehandling med kurativt sigte eller til systemisk pallierende kemoterapi. De patienter, der får systemisk pallierende kemoterapi, vurderes efterfølgende regelmæssigt med henblik på, om de via en downstagning vil være egnede til lokalbehandling med kurativt sigte. I 2006 vurderede det tværfaglige team 212 nye patienter med kolorektale levermetastaser. Herefter blev 64 patienter visiteret til systemisk kemoterapi, 33 fik foretaget leverresektion, 39 blev RFA-behandlet, otte fik kombineret RFA-behandling og leverresektion, 15 blev henvist til stereotaktisk strålebehandling, en blev kemoemboliseret, og fire patienter fik ingen behandling. Patienterne blev prospektivt registreret i en database.

I dette studie blev data fra den prospektive database kombineret med data indsamlet retrospektivt fra patienternes journaler. Patienterne blev visiteret til kombineret resektion og RFA-behandling, hvis metastasernes størrelse og/eller antal umuliggjorde kirurgi eller RFA alene. Atten patienter opfyldte kriterierne for kombineret leverresektion og peroperativ RFA-behandling. De inkluderede patienter fik behandling i perioden mellem august 2002 og april 2007 fraset en enkelt patient, der blev opereret tilbage i maj 2000. Den præoperative vurdering af patienterne med henblik på operabilitet bestod i en almen vurdering af patientens fysiske tilstand samt en kombination af computertomografi (CT) af thorax og abdomen, laparoskopi (LAP) og laparoskopisk ultralydskanning (LUS). Hos fire patienter lod LAP/LUS sig ikke gøre på grund af adhærencer. Patienterne blev visiteret til kombineret resektion og RFA-behandling i tilfælde af, at der ikke var ekstrahepatisk sygdom, at radikal behandling var mulig, og at man ville efterlade tilstrækkeligt levervæv til, at patienten kunne overleve. I alle tilfælde var lokal behandling med kurativt sigte kun mulig ved at kombinere leverresektion og RFA-behandling.

Alle patienter gennemgik kombineret leverresektion og RFA-behandling i samme operation. Umiddelbart efter laparotomien blev der lavet en intraoperativ ultralydskanning for at kortlægge den endelige placering af tumor(er), tumorstørrelse og -antal. Herefter blev den endelige behandlingsstrategi fastlagt. Leverens anatomi blev defineret i henhold til Couin-auds klassifikation [10]. I de fleste tilfælde blev leverresektionen foretaget før RFA-behandlingen. Afhængigt af tumorstørrelse blev RFA'en udført med en internt afkølet enkelt- eller cluster- elektrode (Cool-tip; Radionics, Burlington, Mass). Den aktive elektrode var forbundet til en 500 kHz/150-200 W monopolar generator (Radionics), og 2-4 passive elektroder blev placeret på patiente ns lår. Lokal vævstemperatur og -impedans blev målt kontinuerligt. Der blev appliceret energi i op til 12 minutter i hver tumor. Den opnåede kernetemperatur var mindst 70 °C. Tragtablation blev udført for at undgå tumorudsæd og blødning langs nåletragten (Figur 1 ).

Opfølgning efter operationen blev udført ved CT af abdomen og thorax efter en, fire, otte og 12 måneder og herefter hver sjette måned frem til behandlingen af patienten blev afsluttet efter fem års recidivfrihed.

Slutmål for studiet var recidiv og overlevelse. Recidiv blev defineret som det tidspunkt, hvor videre lokal kurativ behandling af sygdom i leveren eller ekstra hepatisk sygdom ikke længere var mulig.

Statistik

Overlevelsestid og tid fra operation til recidiv blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Overlevelse var defineret som tiden fra diagnosticeringen af levermetastasen til død eller det tidspunkt, hvor opgørelsen fandt sted.

Resultater

Atten patienter fik foretaget kombineret leverresektion og RFA. Tabel 1 viser karakteristika for gruppen. Seks patienter fik præoperativ kemoterapi. I alt 67 levermetastaser blev behandlet ved kombineret leverresektion og RFA, 34 af disse tumorer med resektion. Fordelingen af tumorer fremgår af Tabel 2 . Operationsproceduren og mortalitet fremgår af Tabel 3 .

Den mediane overlevelse for hele gruppen var 35 måneder med en median opfølgning på 30 måneder (spændvidde: 4-60 måneder). Den estimerede et-, to- og treårsoverlevelse var henholdsvis 100%, 86,7% og 45%. Femårsoverlevelsen var på 34% (spændvidde: 14-61%) med en recidivfri overlevelse på 17 måneder (Figur 2 ). Fem patienter fik i den recidivfri periode gentaget RFA-behandlingen, og en enkelt patient fik foretaget reresektion.

Tolv patienter (67%) fik recidiv i opfølgningsperioden. Syv af disse (57%) fik recidiv i lungerne og blev henvist til kemoterapi. Fire patienter fik recidiv i leveren, som ikke var tilgængelig for lokal behandling, og blev ligeledes henvist til kemoterapi. En patient fik recidiv i leveren, der ikke var tilgængelig for RFA-behandling, men blev behandlet med stereotaktisk strålebehandling.

Diskussion

Omkring 50% af de patienter, der får KRC, diagnosticeres på et tidspunkt med kolorektale levermetastaser. Hovedparten af dem, der dør af KRC, dør på grund af deres levermetastaser. Leverresektion anses i dag for at være den bedste potentielle kurative behandling for kolerektale levermetastaser. Femårs-overlevelsen efter leverresektion for patienter med isolerede levermetastaser ligger på 30-58% [11-15]. Til sammenligning er medianoverlevelsen uden behandling ca. ti måneder, afhængigt af udbredelsen af sygdommen og tidspunktet for diagnosticeringen [3]. Desværre er de fleste patienter ikke kandidater til operation, og kun 5-15% kan tilbydes denne behandling. Traditionelt har indikationerne for resektion af levermetastaserne været, at der ikke må være ekstrahepatisk tumorspredning, at der efterlades tilstrækkeligt funktionelt levervæv efter operation til, at patienten kan overleve, og at operationen kan foretages radikalt. Patienterne i dette studie havde ikke været kandidater til lokal behandling med kurativt sigte, hvis ikke det havde været for den kombinerede behandling, men var i stedet blevet henvist til systemisk behandling i form af kemoterapi. Resultaterne af systemisk kemoterapi afhænger i høj grad af, hvilket regimen der bruges, men generelt er etårsoverlevelsen rapporteret til at være omkring 60%, toårsoverlevelsen under 30%, og meget sjældent registreres femårsoverlevelse [4, 16-18].

Gennem de senere år har flere alternative behandlinger været tilbudt de patienter, der ikke opfylder indikationerne for operation eller har recidiv efter kirurgisk behandling, og hvor en fornyet resektion ikke er mulig. RFA har været en af disse alternative behandlingsmetoder. RFA er en sikker og effektiv behandling til lokal tumorkontrol af små tumorer. Succesraten er imidlertid afhængig af flere faktorer. I en multivariatundersøgelse [19] har man påvist signifikant mindre recidivrater hvis man behandler små tumorer, og hvis behandlingen udføres peroperativt. I nationale og internationale studier har man påvist en median overlevelse på op til 44 måneder ved behandling af tumorer op til 3 cm [7-9]. RFA-behandling er således et godt alternativ til resektion af mindre tumorer, og netop på denne baggrund bør man lave et ran-domiseret studie, hvori man sammenligner RFA-behandling med kirurgi, for at præcisere RFA's betydning for patienterne.

Ved at kombinere RFA med leverresektion, som gjort i studiet her, forøges antallet af patienter, der er kandidater til lokal behandling med kurativt sigte, idet man ved kombinationen kan radikalbehandle patienten og samtidig efterlade tilstrækkeligt med levervæv til overlevelse. Resektion og RFA-behandling kan føre til langtidsoverlevelse for en gruppe af patienter, der tidligere kun havde kemoterapi som alternativ og dermed en dårligere prognose for overlevelse end vist i denne opgørelse og i en opgørelse af Fioole et al [15]. Det er ikke muligt direkte at sammenligne kombineret resektion og RFA-behandling med en anden behandlingsform, såsom RFA alene eller resektion alene, på grund af forskellighed i selektion af patienter til disse behandlinger. Alligevel er femårsoverlevelsen på 34% i dette studie sammenlignelig med overlevelsen i studier, hvor patienterne alene har fået foretaget resektion.

Konklusion

Data fra dette studie tyder på, at visse patienter med multifokale levermetastaser med fordel kan tilbydes kombineret leverresektion og RFA med betydelig bedret overlevelse til følge. Selektionen af patienter til denne behandling er stadig kompleks og bør kun foretages på centre med multidisciplinære leverteam.

Summary

Combined liver resection and radiofrequency ablation for colorectal liver metastases

Ugeskr Læger 2008;170(16):1338-1341

Introduction: Liver resection in combination with radiofrequency ablation (RFA) is a novel approach in patients with colorectal liver metastases who are otherwise unresectable.

Materials and methods: Eighteen patients with colorectal liver metastases were treated with surgical resection combined with RFA. All patients were followed prospectively with CT-scanning of thorax and abdomen during a 5-year period, 1, 4, 8 and 12 months after treatment and every 6 months thereafter for the following 4 years. Main outcome was recurrence and survival.

Results: Eleven male and 7 female patients with a median age of 65 years (41-78) were treated with combined surgery and RFA. 76 metastases were treated, 34 of these with resection. The median survival rate in the entire group was 35 months. 5-years overall survival was 34%. 12 patients had recurrence and were treated with multimodality therapy.

Conclusion: Combined surgery and RFA treatment was a good alternative in a group of patients with colorectal liver metastases that were otherwise only suitable for systemic chemothe rapy.

Anne-Sofie Kannerup, Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling L, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus, DK-8000 Århus. E-mail: askannerup@gmail.com

Antaget: 11. december 2007

Interessekonflikter: Ingen