Konflikter og vektorbårne sygdomme

På basis af sparsom litteratur og egne erfaringer omtales vektorbårne sygdomme af betydning under konflikter. Simple hurtigtest til feltbrug findes nu for de tre vigtigste parasitoser. Der anvendes ofte »casedefinitioner« på parasitoser, og behandling gives tentativt. Resistensudvikling er et stigende problem. Vacciner mangler for de fleste vektorbårne sygdomme. Der er lovende forebyggelsesmetoder som langtidsimprægnerede myggenet og telte. Krige har givet anledning til klarlæggelsen af flere vektorbårne sygdommes livscyklus og udvikling af kontrolmetoder, men fred, forsoning og bekæmpelse af fattigdom er afgørende for at kunne kontrollere disse.

Mange vektorbårne sygdomme er forbundne med konflikter. Krige åbner nye smitteveje for patogener, vektorer og værter [1]; samtidig forringes levevilkår, og sundhedsvæsenet sættes under pres - ikke mindst for civilbefolkningen. Globalisering øger muligheder for pandemier og for inddragelse i væbnede konflikter, også for Danmark.

En litteratursøgning i Pubmed gav få artikler med søgeordene: »Conflicts and vector-borne diseases (VBD)« (to), »refugees and VBD« (fem), »displaced populations and VBD« (en), men ordene »war and VBD« gav 18, og »military and VBD« gav 31. Hyppigst var malaria, dengue, virusencefalitis, rickettsioser, leishmaniasis og pest, og sidstnævnte var oftest nævnt i forbindelse med bioterrorisme (som ikke beskrives her, se [2]). »Military and« gav mange artikler, f.eks. »military and malaria« (790) og »military and leishmaniasis« (187).

I nærværende artikel fokuseres primært på civile forhold. I referencehåndbøger [3, 4] fremhæves malaria, dengue og gul feber, japansk encefalitis, leishmaniasis, pest, plettyfus, tilbagefaldsfeber, afrikansk sovesyge og Guineaorm. Af pladshensyn omtales pest og Guineaorm ikke nærmere, men det bør nævnes, at pestepidemien i Vietnam var betinget af defoliering med agent orange, som øgede gnaverreservoiret [5], og at Guineaorm ventes udryddet, når der bliver fred i Sudan, hvor 78% af tilfældene findes [6].

VBD involverer patogen, vektor og vært (mennesker og dyr), deres samspil og eksterne faktorer [7], in casu konflikter.

Patogenerne er parasitter, bakterier og virus. Vektorerne er leddyr (artropoder). Kompromitteret vektorkontrol pga. konflikter øger transmissionspotentialet. Flygter ikkeimmune mennesker til endemiske egne, opstår der epidemier. Sammenstuvning og »lusede« levevilkår med mangel på rent vand, mad og sanitet fremmer modtageligheden.

Ved epidemier ses ophobning af syge med særlige symptomer, men ofte er de uspecifikke og diagnosen tentativ pga. manglende laboratorier. Påvisning af vektorer giver et diagnostisk clue: Aedes myg overfører dengue og gul feber; kropslus medfører plettyfus og tilbagefaldsfeber; tsetsefluer overfører afrikansk sovesyge (Figur 1 ).

Mange sygdomme præges af akut eller tilbagevendende feber med eller uden organsymptomer (Tabel 1 ). Hvis de ikke behandles, har nogle en høj dødelighed og et epidemisk potentiale; hurtig diagnose, behandling og forebyggelse er derfor vigtigt. Når diagnostiske metoder er begrænsede, kan masse- og tentativ behandling komme på tale. Nedenfor nævnes nyere, simple hurtigtest, samt værnemidler og vektorbekæmpelsesmidler. Der findes vacciner mod gul feber og japansk encefalitis, men ingen effektive vacciner mod de vigtigste bakterielle og parasitære VBD'er (Tabel 2 ).

Otte eksempler på vektorbårne sygdomme gennemgås nedenfor. Da danske læger ofte yder en vigtig humanitær indsats i konflikter, vil der blive lagt vægt på praktiske kliniske forhold.

Malaria

Malaria er den vigtigste VBD. Krige og kolonisering medvirkede til kortlæggelse af malariaparasitten Plasmodiums livscyklus, udvikling af kemoterapi og profylakse, samt til udviklingen af midler til bekæmpelse af vektoren; Anopheles myg [8, 9]. Kolonisering af Amerika førte i år 1600 febertræet (og kinin) til Europa; militærkirurgen Laveran beskrev i 1880 malariaparasitter i blodet; militærlægen Ronald Ross fandt i 1897 parasitten i myg. Efter 1. Verdenskrig syntetiserede tyskerne forstadier til klorokin for at undgå blokade af oversøiske kininforsyninger; de og amerikanerne syntetiserede derpå uafhængigt af hinanden klorokin; under og kort efter 2. Verdenskrig tilkom proguanil, amodiaquin, primakin og pyrimetamin. Med Vietnam-krigen og klorokinresistens fulgte sulfadoxin-pyrimetamin; og i 1967-74 tilkom fra Walter Reed Army Institute meflokin og halofantrin [10], og senere tilkom i samarbejde med kineserne artemsinin-kombinationsterapi (ACT). DDT, der blev syntetiseret i Schweiz under 2. Verdenskrig, blev anvendt af både allierede og aksemagterne, og DTT blev i Danmark brugt til aflusning i 1945 [11].

Malaria og andre VBD rammer ikkeimmune, civile som soldater: I 1. Verdenskrig bragte flygtninge malaria fra Lilleasien og Kaukasus til Makedonien, derfra til lokalbefolkning, allierede tropper og tyske og bulgarske forsvarere [9]. I 1939-1940 bragte sovjetrussiske tropper malaria til Finland. Vietnam-krigen gav amerikanske tropper ca. 25.000 tilfælde af malaria med 400.000 sygedage, men kun ca. 50 dødsfald; Vietkonger og civilbefolkningens tab ved vi kun lidt om. I Thailand var malariarincidensraten i perioden 1987-1989 blandt de flygtende fra Burma 600/1.000/måned, og 24% af alle dødsfald skyldtes malaria; for internt fordrevne i Sudan i 1985 var de tilsvarende tal 100/1000/måned; for flygtende i Rwanda i 1994 var tallene henholdsvis 200/1.000/måned og 20% af dødsfald [4]. Den høje dødelighed skyldtes resistens.

Standarddiagnostik af malaria er tyk bloddråbe og udstrygningspræparat, der er Giemsafarvet. Hvis der mangler mikroskoper og erfaring, findes nye hurtigtest, en såkaldt Rapid Diagnostic Test (RDT), for både Plasmodium falciparum og vivax; men også disse kræver en vis øvelse. Behandlingen af falciparummalaria er nu ACT. Både vivax og falciparum behandles i praksis ofte som falciparum, men nye anfald af P. vivax (og P. ovale ) ses, med mindre primakin efterbehandling udrydder leverstadierne. For flygtninge, hjemvendte soldater og nødhjælpsarbejdere til ikkeendemiske områder bør malaria haves in mente ved feber, især de første tre måneder ved P. falciparum, de første tre år ved vivax-ovale, og op til 30 år ved malariae. I aktuelle konfliktzoner i Irak findes P. vivax, og i Afghanistan findes både P. vivax og P. falciparum.

Massekemoprofylakse anbefales sjældent pga. resistens, men det gør imprægnerede myggenet (ITN) eller telte, herunder særligt langtidsimprægnerede [12]. Danmark har en førerposition på dette område. Pesticidsprøjtning af Anopheles myg er også mulig (Tabel 2). Placering af lejre er vigtig, ligesom dræning, oprydning af dåser og flasker - selv kokosnøddeskaller, hvor myg yngler. Det bekæmper samtidig dengue- og gul feber-vektoren Aedes aegypti [10].

Denguefeber og gul feber

Dengue er i fremmarch i (sub)troperne pga. uhensigtsmæssig opbevaring af drikkevand og manglende dræning; hovedvektoren for dengue og gul feber er Aedes aegypti. Gul feber findes i Afrika og Amerika, ca. 15 grader nord og syd for Ækvator. I Asien, hvor Aedes også findes, frygtes import af gul feber fra Amerika og Afrika. Aedes bider også om dagen, så ITN er mindre effektive.

Der er ikke vacciner mod dengue, da der er tre forskellige stammer af dengue, og da forudgående sygdom ikke beskytter, men tværtimod øger risikoen for komplikationer (shock og blødning) via »enhancing« antistoffer [7]. Symptomatisk, hurtig behandling er livsreddende. En simpel klinisk »casedefinition« for mistænkt dengue [4] er »uforklaret feber af to til syv dages varighed, med to eller flere af følgende symptomer: hovedpine, retrobulbære smerter, muskel-led-smerter og/eller hududslet«. Mangler udslættet, er symptomerne uadskillelige fra malaria eller influenza. Ved en epidemi i Rio i 2008 ydede militæret en stor indsats ved at sprøjte mod myg og rejse telte til behandling af shock og blødninger. Simple RDT mangler for begge sygdomme, men der er polymerasekædereaktion (PCR)-metoder, foruden specifikke immunglobulin (Ig)-M- og IgG-antistoffer.

Den kliniske definition på gul feber er [13]: »Akut feber med efterfølgende icterus inden for to uger. Blødninger og nyreinsufficiens kan tilkomme«. Gul feber kan være subklinisk eller monosymptomatisk feber, men er oftest dødelig, når der tilkommer leverpåvirkning og blødninger. Differentialdiagnoser er bl.a. akut hepatitis A og E, Hantavirusinfektioner, andre hæmorragiske febre, leptospirose [14], malaria og febris recurrens (Tabel 2). Vaccinen virker efter ti dage og i ti år. Konflikter blokerer kølekæden for den levende vaccine. I Columbia blev 25.000 doser vaccine i 2003-04 røvet af væbnede grupper, og kun 45% af befolkningen i epidemiens epicenter kunne vaccineres [15]. I Liberia kunne man dog vaccinere 80% af internt fordrevne [16].

Japansk encefalitis

Denne sygdom overføres af Culex -myg, der også bider om dagen, så ITN er af mindre værdi. Disse myg ses, hvor der er rismarker, svin og hejrer, der kan opformere virus og sprede sygdommen over lange afstande. I Japan er sygdommen under kontrol. Mod vest har den nået Pakistan, men ikke Afghanistan. I kølige egne er der kun risiko i sommer- og efterårsmånederne. Under 2. Verdenskrig, Korea- og Vietnam-krigene udgjorde denne alvorlige sygdom, som ofte efterlader permanent hjerneskade, et velbeskrevet problem for militæret [17]; litteratur om civilbefolkningen er sparsom. Klinisk er der flere tilfælde af feber uden neurologiske symptomer; ofte ses serøs meningitis og/eller encefalitis med konfusion, koma, hypertoni, kramper og pareser; sygdommen kan forveksles med polio, som dog er rent motorisk. Diagnosen bekræftes serologisk (RDT mangler). Virus er et flavi -virus [18] ligesom gul feber og dengue, hvorfor krydsreaktivitet forekommer, også efter vaccination. Der findes effektive, dræbte vacciner, og nye er på vej, også til Danmark.

Leishmaniasis

Leishmania -protozoer overføres af sandmyg af arterne Phlebotomus og Lutzomyia . Sygdommen opdeles i ny- og gammelverdensarter og i (overvejende) kutan (CL) og visceral leishmanisis (VL). Begge former findes i mere tørre områder end malaria, inklusive i konfliktområderne i Irak, Afghanistan og Sudan. Leishmania kan opstå hos repatrieret militær- og hjælpepersonale efter en inkubationstid, der kan vare fra måneder til år, og hos flygtninge og fordrevne på deres nye destination. Personer, der har været i endemiske områder, udelukkes fra at være bloddonorer, dvs. en betragtelig del af dansk militær og hjælpepersonale efter Irak- og Afghanistan-missionerne.

Den største tragedie i nyere tid ramte internt fordrevne i Sudan 1984-94; ca. 100,000 af 280,000 døde på grund af sygdommen. De overlevende blev behandlet med intravenøse toksiske antimonpræparater i op til fire uger [19]. Hos aidssyge kan VL reaktiveres og bliver da næsten ubehandlelig. Hovedmilderne er pentavalent antimonium og amfotericin B. VL kan simulere malaria eller malign blodsygdom. CL viser sig som sår eller bylder med substanstab og voldformet rand, der varer i måneder. Diagnosen stilles ved påvisning af parasitten i hud, knoglemarv, blod, lymfeknuder, lever eller milt.

WHOs simple »casedefinition« for VL er: »En person med langvarig, uregelmæssig feber, splenomegali og vægttab, som ikke responderer på malariabehandling«.

Dipstick test anvendes i felten bl.a. i Sudan [20]. PCR er vigtig for bestemmelse af art, og for om sygdommen kan blive invasiv, men er sjældent mulig under konflikter. Vektorbekæmpelse er som for malaria; sandmyggen stikker også om natten. Da Indien og Sri Lanka kontrollerede malaria med DDT-sprøjtning, forsvandt leishmaniasis - men sygdommen genkom, da sprøjtningen ophørte.

Plettyfus og tilbagefaldsfeber

Disse sygdomme overføres af kropslus, tilbagefaldsfeber (febris recurrens) tillige af flåter. Plettyfus (typhus exanthematicus) skyldes Rickettsia prowazekii, der ikke skal forveksles med febris typhoidea, selv om ciprofloaxin, kloramfenikol og tetracykliner virker på begge.

De danske læger E. og J. Hess Thaysen beskrev klinikken i Dachau [21]: »Symptomerne de første dage er ukarakteristiske... Den høje, undertiden remitterende feber... persisterer længere end ved influenza, dedolationerne og specielt hovedpinen, som undertiden ledsages af nakkestivhed, var langt voldsommere... Det let omtaagede sensorium, den udtalte tachycardi, det lave blodtryk og den tørre brunligt belagte tunge med frie røde siderande var velanvendelige ... Kapillærresistensprøver kunde vi ikke anvende..., de var positive hos alle fanger, vel sagtens grundet paa en C-avitaminose; af samme grund blev exanthemet, som optraadte paa 4'-5' dag næsten øjeblikkelig hæmorragisk... hovedsageligt lokaliseret til extremiteternes flexorsider og til flankerne... Efter et forbigaaende delirøst stadium traadte paa ca. 7' dag den komatøse tilstand.«

I Danmark udbrød plettyfusepidemier i 1945 blandt KZ-fanger og flygtninge [11]. Epidemien blev kontrolleret takket være snarrådig indsats på nødlazaretter på Møn, hvor 350 fl ygtninge strandede. Indsatsen bestod af prompte isolering og aflusning med det nye middel DDT både på stedet og senere på Blegdamshospitalet i København. Der findes vacciner, men de er af omdiskuteret værdi. Diagnosen kan understøttes ved Weil-Felix-testen (upålidelig); og der findes specifikke antistof- og PCR-metoder. Der mangler RDT, hvorfor »lusede« patienter under konflikter uden respons på malariamidler prompte behandles med doxycyklin og aflusning. I nyere tid har epidemisk tyfus især ramt højlandsområder i Afrika [22]. I 1995 var der 25.000 tilfælde blandt 500.000 flygtende i Burundi.

Kropslus overfører også Borrelia recurrentis, tilbagefaldsfeber. Der foretages blodmikroskopi for at udelukke malaria, og trypanosomias kan vise spiralformede B. recurrentis (Tabel 2). Serologiske test mangler til feltbrug. Ved tvivl om, hvorvidt feber skyldes plettyfus eller borreliose, gives længerevarende doxycyklinbehandling, mens malaria ikke kan behandles alene med dette stof. B. recurrentis overføres også af flåter; sygdommen er en differentialdiagnose til malaria bl.a. i lavtliggende borgerkrigsområder i Vestafrika. Der er antistofkrydsreaktion med Borrelia burgdorferi, men intet erytem primært som ved Lyme-borreliose eller eksantem som ved plettyfus.

Afrikansk sovesyge

Trypanosomiasis africana skyldes Trypanosoma brucei, der optræder i to varianter, gambiense og rhodesiense . Bekæmpelsen vanskeliggøres af et omfattende dyrereservoir. Krig og konflikter hindrer kontrol - f.eks. i Den Demokratiske Republik Congo og Angola. Klinisk ses ved rhodesiense -formen en smertefuld primær chanker, evt. på hud, der er dækket af klæder, da vektoren, tsetsefluer, bider gennem tyndt tøj. Derpå forekommer akut feber og dedolationer, senere lokal lymfadenopati evt. udslæt (som ved hiv); forløbet kan ende dødeligt på dage til uger. Gambiense har ikke primærchanker og kan vare i måneder til år med hepatosplenomegali, lymfadenopati, anæmi og tiltagende centralnervesystems (CNS)-manifestationer, parkinsonisme og pareser. Mange patienter er døde efter fejldiagnostisering som »terminale« aids- eller slagtilfælde. I det akutte stadie findes parasitterne i blodet, siden i lymfeknudeaspirater og i tredje stadie i CNS-væsken. Direkte mikroskopi af våde præparater eller Giemsafarvede af blod, lymfeknudeaspirat eller CNS-væske bekræfter diagnosen. Monocytær pleocytose og forhøjet protein gør tuberkuløs meningoencefalitis og kryptokokmeningitis til vigtige differentialdiagnoser. Ud over konventionelle serologiske metoder findes kortagglutinationstest (CATT) til feltbrug [23]. Behandlingen er 3-4 ugers toksiske parenterale kemoterapeutika som suramin og melarsoprol for blod- og senere stadier. nifurtimox og eflornithin kombineret er lovende ved gambiense -formen [24]. Tsetsekontrol (sprøjtning af træer på savannen og rydning af krat ved vandløb eller opstilling af fluefælder) er urealistisk.

Samlet diskussion og perspektivering

Konflikter øger risiko for VBD blandt civile og militære styrker. De diagnostiske og behandlingsmæssige faciliteter er ofte begrænsede; simple »casedefinitioner« og RDT er af stor værdi, ligesom korte og effektive perorale behandlinger som tredagesbehandling af malaria og plettyfus. Men behandlingen af VL og afrikansk trypanosomiasis er fortsat tre ugers parenteral behandling med forældede toksiske midler [14]. For samtlige parasitære sygdomme mangler der vacciner, ligesom for dengue, plettyfus og tilbagefaldsfeber (Tabel 2). Selv om konfliktløsning er afgørende for kontrol, kan fred og repatriering indebære risici. Når ikkeimmune således vender tilbage f.eks. til malariaendemiske Sydsudan, hvor sundhedssystemet er brudt sammen, vil tusindvis få falciparum-malaria. Undervejs krydses VL-områder, hvor 100.000 døde i 1980-1990'erne [19]. Andre risici er svindende interesse fra medier og fra verdenssamfundet, når konflikten ikke længere er akut. Sikring af fødevarer, rent vand, sanitet, medicin og vektorkontrol er afgørende for forebyggelse af nye epidemier [15], også efter konflikter.

Humanitære og militære hensyn motiverer forskning og udvikling af bedre kontrolmetoder, og kortlæggelsen af mange vigtige VBD [8] og udvikling af bekæmpelsesmidler er således en positiv bivirkning af kolonisering og konflikter. Fred, forsoning og fattigdomsbekæmpelse er forudsætninger for kontrol også af ikkevektorbårne sygdomme: Det sidste tilfælde af kopper sås i konfliktområdet på Afrikas Horn i 1978, næsten 200 år efter at Jenner indførte sin effektive vaccine.

Ib Christian Bygbjerg, Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, Øster Farimagsgade 5, DK-1019 København K. E-mail: iby@sund.ku.dk.

Antaget 21. september 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. McNeill WH. Plagues and people. New York: Anchor Books, 1998;124-5.
2. Hansen J-E S. Virus, bakterier og toksiner som biologiske kampstoffer. Ugeskr Læger 1999;161:772-5.
3. Perrin P. Handbook on war and public health. Geneva: International Committee of the Red Cross, 1996;109-10, 152-62.
4. Médecins Sans Frontières. Refugee Health. An approach to emergency situations. London: Macmillan, 1997;182-9.
5. http://www.who.int/csr/resources/publications/plague/CSR_ISR_2000_1/en/… (15. september 2009).
6. Hopkins DR, Ruiz-Tiben E, Diallo Nj et al. Dracunculiasis eradication: and now, Sudan. Am J Trop Med Hyg 2002;67:415-22.
7. Bygbjerg IC, Schiøler KL, Konradsen F. Klima og vektorbårne sygdomme. Ugeskr Læger 2009;171:3175-8.
8. Bradley DJ. The last and the next hundred years of malariology. Parassitologia 1999;41:11-18.
9. Harrison G. Mosquitoes, malaria & man: A history of the hostilities since 1880. London: John Murray, 1978.
10. Bruce-Chwatt LJ. Essential malariology. London: Heinemann, 1980;5-9.
11. Hertz M, Skinhøj E. Plettyfus i Danmark. Ugeskr Læger 1946;108:689-95.
12. Spencer S, Grant AD, Piola P et al. Malaria in camps for internally-displaced persons in Uganda: evaluation of an insecticide-treated bednet distribution programme. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004;98:719-27.
13. World Health Organization. Recommended surveillance standards. 2nd edition. Geneva: The Organization, 1999:39.
14. Bygbjerg IC. Importerede in