Konsekvenser af usikkerheder og overdiagnosticering ved screening

De indbyggede usikkerheder i screeningsundersøgelser kan få konsekvenser i konkrete menneskers liv. I artiklen gennemgås forskellige typer af screeningsusikkerheder, herunder de falske resultater, den diagnostiske sandsynlighedsfaktor, konsistensen i lægers vurderinger, typerne af bias i screeningsforskningen, deltagernes kumulative risiko for at få falske resultater i et livsforløb og de risici, som kan være forbundet med selve screeningsproceduren. Screeninger forårsager overdiagnosticering i et ukendt omfang, og vanskelighederne ved at dokumentere overdiagnosticeringsfænomener diskuteres. Carcinoma in situ, som er et hyppigt fænomen i kræftscreeninger, inddrages også. Tilbud om screening indeholder også det skjulte budskab: »Du kan ikke selv vurdere dit eget helbred; selv om du tror, du er rask, kan du have en uopdaget sygdom«. Derfor kan screeningernes væsentligste ulem- pe vise sig at være, at de undergraver menneskers tillid til, at de selv kan vurdere deres eget helbred. Hvis screeningskonceptet udbreder den forståelse i befolkningen, at man ikke selv kan vurdere, om man er rask eller syg, kan det give mange afledte konsekvenser i sundhedsvæsenet i form af gentagne undersøgelser for at bekræfte raske i, at de stadigvæk er raske.

Screening er generelt blevet introduceret som en attraktiv mulighed for at forebygge sygdomme. Det kan derfor opfattes som ubelejligt at få rettet søgelyset imod usikkerheder og risici ved screeninger. I screeningsundersøgelser er der usikkerheder, som både får konsekvenser i konkrete menneskers liv og samfundsmæssigt. Ønsker man fremover at træffe nøgterne beslutninger om screeningstilbud, har både beslutningstagere og deltagergrupper behov for at vide noget om de mulige konsekvenser af usikkerheder og om de risici, som der er forbundet med at deltage i screening.

De falske screeningsresultater

Der er en gruppe af raske individer, hvis undersøgelsesresultater falder uden for normalområdet, selv om de er raske. De får falsk positive (falsk abnorme) resultater ved screeninger. Og der er en gruppe af syge, hvis resultater falder inden for normalområdet, selv om de faktisk er syge. De får falsk negative (falsk normale) resultater. Screenes en hel befolkningsgruppe, vil en del raske derfor få rejst mistanke om en sygdom, de ikke har og aldrig vil få. Og tilsvarende vil nogle syge blive beroliget på et falsk grundlag, fordi undersøgelsen ikke formår at afsløre noget unormalt hos dem.

Ser vi på kurver over fordelingen af et sygdomstegn hos de to grupper, de raske og de syge, vil der fremkomme flere falsk positive resultater, hvis vi skal sikre, at flest muligt af de syge bliver fundet (Fig. 1 , linie A). Og omvendt, hvis vi vil mindske ulemperne for de raske, vil der fremkomme flere falsk negative resultater (Fig. 1, linie C), som uberettiget beroliger syge.

At sætte faste grænser mellem det normale og det unormale er ikke muligt, da mennesker er så heterogene. Den biologiske variation bevirker, at uanset hvor vi trækker grænsen mellem det normale og det unormale - de lodrette linjier A, B og C - så vil vi få en del falske vurderinger i begge grupper. I en tid med voksende opmærksomhed på sygdom vil ingen tolerere, at et sygdomstegn kan »overses« eller »fejlagtigt« tolkes som noget normalt. Det medfører en tendens til at flytte grænserne mod venstre, hvorved færre syge får et falsk resultat. Konsekvensen heraf er imidlertid, at stadig flere raske bliver mistænkt for at være syge.

Sandsynlighed og diagnostik

Selv om vi ved, at den medicinske diagnostik er sandsynlighedsbaseret, drages den viden sjældent ind i konkrete kliniske overvejelser. Diagnostik, der er baseret på anvendelse af flere medicinsk-teknologiske kriterier, kan øge sikkerheden i den samlede vurdering af, om en person er syg eller rask. Men i sig selv sikrer medicinsk teknologi ikke, at en sygdom kan fastslås mere objektivt, fordi teknologien har sine egne indbyggede fejlkilder, kalibrerings- og måleusikkerheder.

Dertil kommer, at de medicinsk-teknologiske fund, såsom de røntgenologiske, histologiske eller laboratoriebaserede, alle skal lægeligt vurderes for at kunne anvendes i en klinisk sammenhæng. Her kommer den subjektive faktor ind i den kliniske virkelighed. Det er desværre ikke muligt at opnå fuld overensstemmelse mellem forskellige lægers vurdering af de kliniske fund. Selv de dygtigste eksperter på et område vil skønne forskelligt i en del tilfælde. Og de forskellige skøn, der her er tale om, er ikke »fejl«-skøn. Lægers deciderede fejltagelser pga. mangelfulde faglige kvalifikationer eller manglende omhu forekommer også, men de skal ikke inddrages her.

De forskelle i klinisk skøn, som bunder i de individuelle variationer i enhver patientpopulation, både fysiologisk og patologisk, betyder noget specielt i screening. Alle potentielle screeningsdeltagere må oplyses klart om, at der ikke findes en eksakt facitliste i de medicinske vurderinger. Hvis man siger ja til en screeningsundersøgelse ud fra et ønske om at opnå en form for større sikkerhed, vil det opleves paradoksalt ikke at have fået oplysninger om den eksisterende usikkerhed.

Konsistens i screeningsvurderinger

Der er foretaget analyser af konsistensen i lægers vurderinger i forskellige screeningsprocedurer. Disse kan illustrere størrelsen af en del af screeningsusikkerheden. Thurfjell har undersøgt mammografiscreeningens metoder og diagnostiske resultater, blandt andet ved at sammenligne forskellige radiologers vurderinger af de samme mammografibilleder(1). To radiologer, som uafhængigt af hinanden vurderede mammografier fra en population på 11.343 kvinder, fandt tilsammen, at der hos 131 kvinder var røntgenologiske forandringer, som krævede biopsi. En sammenligning af de to radiologers vurdering af mammografibillederne viste, at 91 af de 131 forandringer var identificeret af begge radiologer. Der var 28 af de 131 tilfælde, som kun var fundet af den ene radiolog, og der var 12 forandringer, som kun var fundet af den anden radiolog. Af de røntgenologiske forandringer, som var påvist af begge radiologer, var der 38% som viste sig at indeholde normale celler i biopsierne. Af de røntgenologiske forandringer, som kun var fundet af en radiolog, var der 50% som indeholdt normale celler i biopsierne. Thurfjell gør tillige opmærksom på, at hvis mere end to radiologer vurderer røntgenbilleder, vil der findes endnu flere forandringer, men en stadig mindre andel af disse vil vise sig at skyldes cancer.

I en analyse af variationen i patologers diagnosticering af mammacancer, der er foretaget af European Commission Working Group on Breast Screening Pathology, deltog 23 patologer fra 12 europæiske lande (2). Brystvæv fra 107 patienter blev vurderet, og alle patologernes diagnoser blev sammenlignet. Der var relativ god overensstemmelse mellem patologernes vurderinger af hovedkategorierne, især i gradueringen af de invasive cancere i denne analyse, sammenholdt med andre tilsvarende und ersøgelser. Men hvad betyder forskellighederne i de patologiske vurderinger? Der fandtes for eksempel i vurderingen af de histologiske præparater, som i det diagnostiske forløb var vurderet som normale, en samlet statistisk kappaværdi på 0,74. Dette indebærer, at selv de kvinder, som i en diagnostisk proces er frikendt for at have cancer, ikke givet kan regne med, at de vil få den samme diagnose af andre eksperter i en sammenlignende undersøgelse.

Bias i undersøgelser af screeningers effekt

Bias betyder skævhed eller fejl, og ved ethvert studium er der mulighed for sådanne. De mulige bias bør altid overvejes og diskuteres, når man vurderer de endelige resultater af et studium. Der er beskrevet over 30 forskellige muligheder for bias (3). Nedenfor beskrives tre former for bias, som er væsentlige, når man vil beregne effekter af screeningsprogrammer:

Deltagerbias (volunteer or non respondent bias ): Flere undersøgelser har vist, at der er forskelle mellem deltagere og ikke-deltagere i screeningsprogrammer (4-7). Screeningsdeltagere er mere raske, højere uddannede, bruger færre sundhedsydelser, scorer højere på kognitive test og har en lavere samlet mortalitet end ikke-deltagere (3, 8-10). Man kan ikke afgøre, hvilken betydning deltagerbias har for det enkelte screeningsprogram, før man i hvert enkelt screeningsprogram har undersøgt forskellene mellem deltagere og ikke-deltagere. Forskellene mellem de to grupper varierer nemlig fra det ene screeningsprogram til det andet. Generelt har det dog vist sig, at det er de mere ressourcestærke og raske, der deltager i screening.

Lead time bias: Den tid der går fra en sygdom er mulig at konstatere, til den almindeligvis diagnosticeres (Fig. 2 ) kaldes lead time . Ved screening er det netop hensigten at finde sygdommen, før den almindeligvis diagnosticeres. Hvis man ikke inkluderer lead time , når man beregner femårsoverlevelser, får man altid en længere overlevelse i screeningsgruppen (11).

Length bias: I screeningsprogrammer for kræftsygdomme har man det problem, at den samme type kræft har forskellige vækstrater. Der er fx hurtigt- og langsomtvoksende brystkræftformer. Et screeningsprogram er bedre til at finde de langsomtvoksende tumorer end de hurtigtvoksende, og de sidstnævnte vil oftere blive opdaget mellem to screeninger, som en intervalcancer. De hurtigtvoksende tumorer har i reglen en dårligere prognose end de langsomtvoksende. Hvis man ikke tager højde for disse forskelle i vækstrate og prognose, vil effekten af screeningsprogrammer, som finder de langsomtvoksende tumorer, blive overvurderet, da disse har god prognose uanset om de findes ved screening eller ved almindelig diagnostik (11).

Den kumulative risiko for falske resultater

Da screeninger ikke er engangsforeteelser men gentagelser, er det nødvendigt at se på konsekvenserne af dem i et livstidsperspektiv. Den samme person kan undersøges mange gange i løbet af livet, og der er en lille risiko for at få et falsk resultat i hver undersøgelse. Derfor mangedobles risikoen for at få et falsk resultat.

Akkumuleringen af de falske resultater, som sker ved gentagne screeningsundersøgelser, betyder, at stadig flere raske mennesker bliver mistænkt for at være syge, eller bliver »falsk positive patienter« i perioder af deres liv. For eksempel er en kvindes risiko for at få et falsk abnormt resultat ved at deltage i mammografiscreening i alderen 50-69 år (i alt ti gange) 20-25% (12).

Elmore et al har undersøgt amerikanske kvinders risko for at få rejst en falsk cancermistanke ved mammografiscreening eller klinisk mammografi i et tiårs retrospektiv kohortestudium af 2.400 kvinder i alderen 40-69 år (13). Man fandt, at den beregnede kumulative risiko for mindst et falsk positivt resultat efter ti mammografiscreeninger var 49,1% for hele gruppen. Risikoen for falske resultater var højere, jo yngre kvinden var. For eksempel var de 40-49-åriges risiko for et falsk positivt resultat efter fem screeninger på 30,3%, mod 23,8% hos de +50-årige.

På de fleste screeningsområder er der ikke foretaget beregninger af omfanget af den kumulative risiko for at få et falsk resultat ved screening i et livstidsperspektiv. Men hvis alle screeningsprogrammer indebærer en lige så stor risiko som ved mammografiscreening, bliver det statistisk set svært at undgå at få rejst ubegrundet mistanke om alvorlige sygdomme, hvis man deltager i flere forebyggende undersøgelser.

Risiko ved selve screeningsproceduren

Selve screeningsproceduren kan det også være forbundet med risiko at deltage i. Et eksempel på en risiko for enkelte deltagere forekom i et multinationalt forsøg med screening for ovariecancer. Undersøgelsesproceduren i dette screeningsforsøg resulterede i, at to kvinder med abnormt screeningsfund ved UL-undersøgelse af ovarierne døde af komplikationer i forbindelse med en efterfølgende laparoskopi. Begge kvinder havde godartede ovarietumorer. Efter det første dødsfald blev projektledelsen opmærksom på, at alle deltagere i screeningen forinden skulle oplyses om risikoen for denne »komplikation«. Efter det andet dødsfald blev forskningsprojektet stoppet (14).

En anden screeningsprocedure, som kan risikere at få lignende følger for enkelte raske screeningsdeltagere, er kolorektal cancerscreening, som også er foreslået indført herhjemme. Man påregner at 1-3 raske mennesker vil dø om året ved implementering af kolorektal cancerscreening i Danmark med screening hvert andet år (15). Hvis man vælger at screene hvert år, er der risiko for 2-6 dødsfald årligt.

Et helt andet eksempel på en risiko i forbindelse med den tekniske screeningsprocedure, er de mulige konsekvenser af den udtalte kompression af brystvævet ved mammografi. Den kraftige sammenpresning af kirtelvævet kan risikere at sprede cancerceller eller cancercelle-embolier fra lokaliserede duktale cancere (16).

At et unormalt screeningsresultat kan opleves som en ekstrem psykisk belastning og dermed få fatale konsekvenser, viser en kasuistisk meddelelse om en kvindes selvmord, efter at hun havde modtaget en indkaldelse til opfølgende undersøgelse efter et abnormt screeningsresultat (17). Hun oplyste i sit afskedsbrev, at hun frygtede at komme på hospitalet til videre undersøgelse.

Overdiagnosticering

Screening kan føre til overdiagnosticering. Black , som har analyseret fænomenet, betegner »overdiagnosticering« som et undervurderet problem ved cancerscreening (18). Han beskriver overdiagnosticering som diagnosticering af »pseudosygdom« i form af afsløring af en subklinisk tilstand, der ikke ville have givet symptomer, inden individet var død af anden årsag.

I alle screeningsprogrammer er der en risiko for at få afsløret »pseudosygdomme«, simpelthen fordi der findes en del tilstande som aldrig vil give kliniske symptomer, da de er selvlimiterende. Disse individer ville aldrig have fået den pågældende diagnose, hvis screeningsprogrammet ikke var blevet implementeret. De ville være blevet registreret som døde af andre årsager.

At der er tale om en pseudosygdom er det imidlertid næsten umuligt at dokumentere hos et levende individ. Når pseudosygdomme behandles, som de stort set altid vil blive, vil den lange overlevelse altid blive tilskrevet den givne behandling og blive vurderet som en helbredelse. Den skjulte overdiagnosticering vil derfor altid føre til en overvurdering af screeningens gavnlige effekt. I de få tilfælde, hvor der ikke behandles pga. høj alder eller andre kontraindikationer, kan pseudosygdom ikke konstateres, mens personen endnu er i live. Disse problemer med dokumentationen er formentlig en af forklaringerne på den ringe opmærksomhed omkring fænomenet overdiagnosticering.

Black påpeger, at overdiagnosticering spiller os et puds i forståelsen af cancerstatistikker. Da overdiagnosticering definitivt ændrer en rask person til en syg person, bliver resultatet, at både sygdomsincidensen, sensitiviteten, specificiteten og den positive prædiktive værdi af screeningsundersøgelser overvurderes. Og overdiagnosticering øger overlevelsestiden markant, uanset om screeningen og den efterfølgende behandling er effektiv eller ej. Men overdiagnosticering reducerer ikke den sygdomsspecifikke mortalitet reelt, da behandling af mennesker med »pseudosygdomme« ikke hjælper dem, der lider af virkelige sygdomme.

Carcinoma in situ

Som det også fremgår af Fig. 1, findes der ingen teknologi, der skelner sikkert mellem det, der er abnormt, og det der er raskt. Inden for cancerscreening vil man desuden finde tilstande, som hverken kan betegnes som raskt eller sygt - nemlig carcinoma in situ (CIS). Trods dette rubriceres CIS som cancere i screeningslitteraturen.

Man kender ikke altid naturhistorien for CIS-forandringerne. Cervical intraepitelial neoplasi (CIN) er en af de bedst kendte i denne kategori, og man ved, at ikke alle kvinder med CIN udvikler cervixcancer. Man ved også, at jo sværere en grad af cervical dysplasi man finder, desto større er risikoen for udvikling af cervixcancer.

Hvad angår duktal carcinoma in situ (DCIS) i mamma, ved man ikke eksakt, hvor mange af disse der udvikler sig til brystkræft. I et obduktionsstudium af 110 kvinder i aldersgruppen 20-54 år, der gennemgik medikolegale autopsier (19) , viste det sig, at ca. 20% af disse havde DCIS. 45% af kvinderne havde bilaterale forandringer. Sammenholdes dette med, at ca. 10% af alle kvinder på et tidspunkt får brystkræft, svarer det til, at halvdelen af DCIS-forandringerne aldrig vil udvikle sig til cancer. På mange områder ved man ikke, hvor stor en andel af forstadier der aldrig vil udvikle sig til manifeste sygdomme. For eksempel vides det ikke, hvor mange prækankroser og polypper i colon som aldrig vil udvikle sig til tyktarmskræft (15).

Som en følge af implementering af screeningsprogrammer vil et stigende antal mennesker få besked om, at de har en tilstand, der ikke kan karakteriseres som en sygdom, men at de omvendt heller ikke er raske. Før man indførte mammografiscreening, var der kun ganske få kvinder, der fik konstateret DCIS. Efter at man har indført mammografiscreening i Sverige, fandt man i 1987 at 11% af de fundne cancere var DCIS (20). I første screeningsrunde i mammografiscreeningen i Københavns Kommune fra 1991 til 1993 fandt man 44 (12%) kvinder med DCIS og 316 tilfælde af invasiv brystkræft. I anden screeningsrunde fandt man 21 (11%) DCIS og 162 tilfælde af brystkræft (21). I den nyeste litteratur taler man om, at op mod 20-25% af de fundne cancere ved mammografiscreening er DCIS (22). Da alle kvinder med diagnosen DCIS bliver behandlet, kender man ikke det spontane forløb af DCIS. Man mener dog, at ikke alle tilfælde af brystkræft forudgås af DCIS, og langtfra alle tilfælde af DCIS vil udvikle sig til brystkræft (23).

Man ved meget lidt om, hvilke psykosociale konsekvenser det har for kvinder at få diagnosen DCIS. Der er fundet to kvalitative studier, der belyser emnet. I det ene studie er fem kvinder med diagnosen DCIS blevet interviewet (24), i det andet er ti kvinder blevet interviewet (25). Disse to studier ser ikke på følgerne af at have fået diagnosen DCIS, men fokuserer mere på, hvad kvinden har af viden om DCIS. Der er således en stor mangel på forskning i de psykosociale konsekvenser, det har for kvinder, at få diagnosen DCIS (26). Et kvalitativt studium med 356 interview af 153 kvinder, de fleste med CIN viste, at 43% af kvinderne havde betydelige psykoseksuelle følger omkring udredningsfasen, og at 14% fortsat havde psykoseksuelle følger seks til ni måneder efter (27).

Diskussion

Der gøres meget for at minimere usikkerheden i screening via præcisering og finjustering af de diagnostiske kriterier. Men den del af usikkerheden, som skyldes menneskers forskellighed eller de biologiske variationer i patientpopulationer, kan ikke minimeres. Den usikkerhed er et vilkår, som er indbygget i vore kliniske arbejdsbetingelser. Den vil altid bestå, uanset hvor forfinet den medicinske diagnostik bliver. En cancerdiagnose vil derfor kunne komme til at afhænge af, hvilken læge der foretager den kliniske vurdering af en biologisk variation.

I screeningsundersøgelser vurderes asymptomatiske tilstande, og ofte er der tale om en hårfin grænse mellem det, der afgør, om en person erklæres rask eller bliver mistænkt for at være syg. Forskellene i de kliniske skøn og de biologiske variationer får derfor betydning for alle screeningsdeltagere. Deltagere, som går til screeningsundersøgelser for at få bekræftet, at de er raske, løber en risiko for, at en ikke-sygdomsbetinget forandring skønnes at ligge på den forkerte side af skillelinjien. De ender med på et falsk grundlag at få en sygdomsdiagnose. Og deltagere med en minimal sygdomsforandring risikerer at blive vurderet som værende raske, med risiko for at de siden negligerer tidlige sygdomstegn.

Det er vanskeligt at gennemskue, hvad en statistisk sandsynlighed for at få gavn eller ulempe af en screeningsundersøgelse betyder for det enkelte menneske, når beregningerne bygges på data fra en befolkningsundersøgelse. Men det er vigtigt at oplyse alle, der bliver inviteret til screening, om usikkerhederne, de falske resultater og potentielle risici, der er forbundet med selve screeningsproceduren.

I screeningslitteraturen påpeger flere, at der er behov for at sikre sig et fuldt informeret samtykke fra screeningsdeltagerne (28-30). Hvis sundhedsvæsenet kun informerer om, at det er vigtigt at blive undersøgt, selv om man føler sig rask, er de basale krav om fuldt informeret samtykke ikke opfyldt.

Der fremkommer til stadighed forslag om indførelse af nye screeningsundersøgelser. Og selv om de enkelte screeningstilbud måske hver for sig alle kan være velbegrundede, må man også interessere sig for effekten, hvis befolkningen i fremtiden får tilbudt 15 eller 20 forskellige parallelle screeninger. En effekt, som sjældent diskuteres, er, hvordan det vil påvirke troen på, at man selv kan vurdere sit eget helbred. Hvert eneste tilbud om screening indeholder også budskabet »Din krop fortæller dig ikke, hvordan dit helbred i virkeligheden er« (31), det skal der medicinsk-tekniske undersøgelser til. Screeningsprogrammers væsentligste ulempe kan vise sig i fremtiden at være, at de underminerer menneskers generelle tillid til, at de selv kan vurdere deres egen helbredstilstand.

I diagnostikken af kardiovaskulære sygdomme, sukkersyge, asthma og kræftsygdomme er vi i disse år vidner til ændringer i sygdomsdefinitionerne. Normalgrænserne forskydes i de raskes retning. Der er en del interessenter, som kan have interesse i at forskyde dem i den retning og tankevækkende også gør det i forebyggelsens navn. Når en sygdomsdefinition bliver mere rummelig, vil flere få diagnosen, og snart kan sygdommen udnævnes til en »folkesygdom« og dermed et stort samfundsmæssigt problem. Dette giver patientforeningen flere medlemmer, medicinproducenterne øget omsætning, og det medicinske speciale, som står for behandlingen, flere argumenter for at få tilført ressourcer etc. At få indført en screeningsundersøgelse påpeges da som den rationelle genvej til at komme det voksende »sygdomsproblem« til livs. Og en screening foreslås ofte, før det er nøgternt belyst, hvilke konsekvenser det kan få for den raske del af befolkningen at blive undersøgt for en sygdom, kun få mennesker vil få.

Screeninger er baseret på den hypotese, at enhver tidlig behandling forbedrer eller forlænger livet for dem, som screenes, og nogle har vanskeligt ved at acce