Kortikosteroider i palliation af præterminale og terminale cancerpatienter

De mest belastende symptomer hos cancerpatienter i de sidste levemåneder er træthed, smerter, anoreksi, kvalme, tumortryk, åndenød og nedsat stemningsleje. Kortikosteroider anvendes i varierende omfang til palliation af disse symptomer. I artiklen gennemgås den foreliggende evidens. Der fandtes otte randomiserede, kontrollerede undersøgelser, som dog ikke alle opfylder nutidens krav til evidens. Der er fundet signifikante effekter af behandling med kortikosteroider på anoreksi, smerter, kvalme og velbefindende. Artiklen giver tillige en oversigt over empirisk viden og giver forslag til praktiske retningslinjer. For at opnå størst mulig behandlingsgevinst med minimale bivirkninger kræves velovervejet timing, optimal dosering og regelmæssig opfølgning.

Anvendelse af kortikosteroider (KS) for at lindre belastende symptomer hos patienter med fremskreden kræftsygdom er ikke nogen nyhed. Behandlingen har i flere årtier været kendt for at kunne afhjælpe anoreksi, kvalme, smerter, træthed, tumortryksymptomer, almen sygdomsfølelse og nedsat stemningsleje. Der hersker imidlertid tvivl om, hvorvidt dette er tilstrækkelig evidensbaseret, og der er usikkerhed om indi-kationer, timing, optimal dosering, varighed af effekten og balancen effekt/bivirkninger. Anvendelsen i Danmark er derfor sporadisk og lidet systematisk. Der er ingen registreret indikation.

Formålet med denne oversigt er at gennemgå den evidens, der foreligger og på basis heraf give forslag til en rationel praksis.

Ved søgning i MEDLINE (søgeord: corticosteroids, prednisolone, dexamethasone, palliative care, terminal care, symptom control, painogcancer ) suppleret med manuel søgning fandtes otte randomiserede, kontrollerede undersøgelser (RCT), to prospektive, ikkekontrollerede og en retrospektiv undersøgelse. Dertil kommer et antal oversigter, specialartikler og pædagogiske tekster. De fundne artikler er indordnet i evidenskategorierne 1-4 i henhold til Ugeskriftets manuskriptvejledning.

Evidens 1 b

Af de otte RCT, omfattende 1.394 patienter, er der tre velgennemførte undersøgelser fra 1980'erne [1-3]. Tre ældre undersøgelser er mangelfulde på grund af uklarheder i metode og præsentation [4-6]. De resterende to er gode undersøgelser af nyere dato [7, 8]. Med disse forbehold viste man i seks undersøgelser signifikant effekt på appetit, i seks på velbefindende og styrkefølelse, i fire på smerter og i tre på kvalme. Undersøgelsernes resultater er vist i Tabel 1 .

Evidens 3

I tre prospektive, ikkekontrollerede undersøgelser modtog 268 patienter prednisolon 10-30 mg, respektive dexamethason 4-16 mg dagl. Ved ugentlige kontroller fandtes respons hos 40-74%, særlig på nervekompressionssmerter og styrkefølelse [9, 10], hos 20-50% på anoreksi, kvalme, smerte og stemningsleje og hos 30-50% på åndenød og mobilitet [10, 11]. De hyppigste bivirkninger var svampeinfektion, rastløshed, ødemer og proksimal myopati. Det konkluderes, at under forudsætning af tæt monitorering opvejes bivirkningerne af de positive effekter [11].

I en retrospektiv opgørelse over 37 mænd med prostatacancer og knoglemetastaser vurderede man effekten af lavdosis prednisolon (7,5-10 mg dagl.) som supplement til østrogenbehandling/orkiektomi. Der opnåedes smertereduktion hos 38%, en forbedring, der hos halvdelen holdt sig i 3-30 mdr. Samtidig sås forbedringer i forskellige dimensioner af livskvalitet, målt på analogskalaer. Symptomresponset var korreleret til et fald i serumkoncentrationen af binyrebarkproducerede androgener [12].

Evidens 4

Artiklerne i denne kategori, specialartikler, oversigter og pædagogiske tekster, er forfattet af autoriteter inden for onkologi og palliativ medicin og afspejler derfor mange års erfaring. Alle finder KS-behandling værdifuld under visse forudsætninger, og alle efterlyser mere forskning specielt i dosis/effekt og bivirkninger. Fra disse kilder (og fra de nævnte RCT) kan der uddrages følgende viden omkring enkeltsymptomer, praktisk anvendelse og risici.

Smerter

KS er vigtige koanalgetika, særligt ved neuropatiske smerter, der er forårsaget af tumortryk på eller indvækst i nerver eller andre smertefølsomme strukturer. Virkningsmåden er reduktion af tumorødem, den kraftige antiinflammatoriske effekt og den membranstabiliserende effekt [13-20]. Endvidere kan KS mindske nogle almindelige opioidbivirkninger såsom kvalme, sedation og træthed.

Anoreksi og kakeksi

KS er effektive appetitstimulantia. Virkningen opnås hos ca. 50% og holder sig i 3-5 uger [12, 21-23]. Virkningsmekanismen formodes at være hæmning af tumor necrosis factor (TNF) og cytokiner, interleukin 1 og interleukin 6 [21]. I en nyere oversigt placeres KS på trin 3 af en 4-trins-behandlingsstige, hvor trin 1 er afhjælpning af årsager, og trin 2 er behandling af gastroparese med metoclopramid [22]. Det antages, at KS, i modsætning til megestrol, ikke forbedrer ernæringsstatus. I to nyere RCT påvistes der imidlertid samme ændringer i legemsvægt efter brug af de to stoffer [7, 8]. Det anbefales at anvende megestrol ved forventet levetid > 3 måneder og KS sent i forløbet, hvor der er en forventet levetid på få måneder [22].

Kvalme

Den antiemetiske effekt af KS er velkendt og anbefales udnyttet også i præterminalstadiet, som regel i kombination med andre antiemetika, dvs. prokinetika, dopamin-, histamin- og 5-HT3-antagonister [13, 20, 24]. I et firetrinsbehandlingsregimen baseret på metoclopramid anvendtes dexamethason på trin 2, 3 og 4 med god, men ikke kvantificeret kvalmekontrol til følge [25].

Dyspnø og hoste

Flere forfattere nævner effekten på hoste og åndenød, når disse symptomer er forårsaget af luftvejsobstruktion, media-stinal kompression, bronkial inflammation i luftvejene eller lymfangitis carcinomatosa. Effekten kan være meget betydningsfuld, men der foreligger kun empirisk dokumentation [10, 18-20, 26].

Malign tarmobstruktion

Anvendelse af KS som led i medicinsk ileusbehandling er omdiskuteret i litteraturen, bl.a. fordi behandlingsmålet ikke er defineret: Er det ophævelse af tarmstoppet, forlænget overlevelse eller symptomlindring? I et nyligt publiceret Cochrane-review [27] blev der gennemgået ti undersøgelser, der omfattede 270 patienter. Heraf var der tre RCT af god kvalitet omfattende 89 patienter, mens resten var retrospektive eller ukontrollerede.

Cochrane-review 'erne konkluderede: 1) Der er påvist tendens til, at KS kan ophæve tarmstoppet, men data er ikke statistisk signifikante, 2) KS kan give fremragende symptomlindring, 3) overlevelsen påvirkes ikke og 4) incidensen af bivirkninger er meget lav. En ekspertgruppe under European Association for Palliative Care nævner den potentielle gavnlige virkning ved malign tarmobstruktion, men medtager ikke KS i deres standardrekommandationer [28].

Neuroonkologiske tilstande

Steroidbehandling ved hjernetumorer og -metastaser er veletableret, hvorfor litteraturen ikke gennemgås her. Det er almindelig praksis at anvende KS i højdosis (> 100 mg pred-nisolon), som efterhånden trappes ned. Der er dog ikke evidensbasis for den optimale dosering. En nyere oversigt foreligger [29].

Ved medullær kompression sættes højdosisbehandling ind straks, i ventetiden på stråleterapi eller kirurgi.

Bivirkninger

Generelt tåles korttidsbehandling med KS i lav til middel dosering godt, men trods omfattende litteratursøgning er det ikke muligt at sætte tal på bivirkningsfrekvenserne [30].

Lettere psykiske bivirkninger kan optræde inden for de første to uger. Almindeligt forekommende er stemningssvingninger (hvoraf mild eufori og hyperaktivitet kan være ønsket), rastløshed, indre uro og søvnforstyrrelser. Sjældnere ses alvorligere forstyrrelser som paranoia, depression, mani eller delirium, som ved højdosisbehandling (> 100 mg prednisolon resp. 16 mg dexamethason dagl.) forekommer hos 5-10% [31, 32], og risikoen stiger ved behandlingsvarighed > 3 uger og kumuleret dosis > 400 mg dexamethason [33].

Forbindelsen mellem KS-behandling og peptisk ulcus har været diskuteret [34, 35], men anses i dag for at være svag, med en relativ risiko på 1,1 [35]. Risikofaktorer er behandlingsvarighed > 30 dage og kumuleret dosis > 1.000 mg pred-nisolon [34]. Ved samtidig indgift af nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) er den relative risiko dog 4,4 [35]. Ulcusprofylakse anbefales kun til risikopatienter ved samtidig behandling med NSAID [35-38] og ved nyopstået ventrikeldyspepsi.

I øvrigt kan de kendte bivirkninger måneansigt, flushing , myopati og hyperglykæmi forekomme, men de bliver i denne sammenhæng sjældent betydende problemer; dog kan en ikkeinsulinkrævende diabetes blive insulinkrævende. Nedsat infektionsresistens viser sig hyppigst ved oral svampeinfektion, mens infektioner, der i sig selv er livstruende, sjældent ses. Hæmning af hypothalamus-hypofyse-binyrebarkfunktionen udgør ikke noget praktisk klinisk problem.

Kontraindikationer: aktiv ulcus og sværere infektioner. Forsigtig brug ved diabetes og psykiatrisk anamnese anbe- fales.

Praktisk anvendelse

Af hensyn til langtidsbivirkningerne reserveres KS på de nævnte indikationer som hovedregel til avancerede sygdomsstadier med en forventet levetid på få måneder. Der kan opnås god, i nogle tilfælde dramatisk effekt. Den holder sig i 4-6 uger; herefter vil der være aftagende effekt [13, 20], formentlig forårsaget af sygdomsprogression. Der foreligger ingen evidensbaseret optimal dosering, men det fremhæves, at initialdosis bør være tilstrækkelig høj til, at en effekt er tydelig efter en uge [3, 9, 20, 39]. Såfremt der ikke er effekt efter en uge, seponeres behandlingen uden aftrapning [10, 39, 40], ellers nedtrappes gradvis til laveste effektive vedligeholdelsesdosis [20]. Der ses ofte symptomforværring ved for hurtig aftrapning og seponering, f.eks. efter strålebehandling mod cerebrale metastaser. Det er væsentligt, at behandlingen er målrettet mod et eller flere specifikke symptomer, og at resultatet følges ved jævnlige kontroller. Formålet hermed er tillige at konstatere begyndende bivirkninger tidligt og at foretage dosisjustering (ved utilstrækkelig effekt sommetider øgning). Det fremhæves, at patienten skal være velinformeret om formål og mulige bivirkninger [39, 40]. I mange tilfælde kan behandlingen med fordel fortsættes helt frem til de sidste levedøgn. Det er vor erfaring, at døgndækkende effekt af prednisolon opnås med én daglig dosis, som for at forebygge søvnproblemer kan gives om morgenen. Det almindeligst brugte KS ved peroral indgift er prednisolon. Til injektion har dexamethason været referencestoffet, indtil det blev afregistreret. Herefter er methylprednisolon (SoluMedrol) og betamethason (Celeston) formentlig ligeværdige alternativer.

Kommentarer

Den direkte evidens for effekten af KS på de omtalte indika- tioner kan forekomme at være mindre solid. Der er derfor behov for nye og velgennemførte undersøgelser med korrekt randomisering, placebokontrol, belysning af forskellige dosisniveauer, bivirkningsfrekvens og inddragelse af livskvalitetsmål.

Imidlertid viser den allerede foreliggende viden, såvel evidensbaseret som empirisk, at KS har et stort palliativt potentiale og kan øge livskvaliteten for mange cancerpatienter i livets sidste faser. Der er ikke fundet nogen publikation, hvori det konkluderes, at KS ikke bør anvendes. Det må derfor anbefales, at KS-behandling altid haves in mente, også af praktiserende læger, og at den gennemføres konsekvent og uden overdreven frygt for bivirkninger. Der er tilstrækkeligt grundlag for, at behandlingen accepteres som rationel farmakoterapi, og at indikationen f.eks. optages i Lægemiddelkataloget.

Hans Henriksen , Hospice og Hjemmehospice, Sankt Lukas Stiftelsen, Bernstorffsvej 20, DK-2900 Hellerup.

Antaget den 22. juli 2003.
Hospice og Hjemmehospice, Sankt Lukas Stiftelsen, Hellerup.

1. Bruera E, Roca E, Cedara S et al. Action of oral methylprednisolone in ter- minal cancer patients: a prospective randomised double-blind study. Cancer Treat Rep 1985;69:751-4.
2. Cuna G, Pellegrini A, Piazzi M. Effect of methylprednisolone sodium succinate on quality of life in preterminal cancer patients: a placebo-controlled multicenter study. Eur J Cancer Clin Oncol 1989;25:1817-21.
3. Popiela T, Lucchi R, Giongo F. Methylprednisolone as palliative therapy for female terminal cancer patients. Eur J Cancer Clin Oncol 1989;25:1823-9.
4. Moertel CG, Schutt AJ, Reitemeer RJ et al. Corticosteroid therapy of pre- terminal gastrointestinal cancer. Cancer 1974;33:1607-9.
5. Twycross R, Guppy D. Prednisolone in terminal breast and bronchogenic cancer. Practition er 1985;229:57-9.
6. Willox JC, Corr J, Shaw J et al. Prednisolone as an appetite stimulant in patiens with cancer. BMJ 1984;288:27.
7. Lai Y, Fang F, Yeh C. Management of anorexic patients in radiotherapy: a prospective randomized comparison of megestrol and prednisolone. J Pain Sympt Manage 1994;9:265-8.
8. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA et al. Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for the treatment of cancer anorexia/cachexia. J Clin Oncol 1999;17:3299-306.
9. Hanks GW, Trueman T, Twycross RG. Corticosteroids in terminal cancer - a prospective analysis of current practice. Postgraduate Med J 1983;59: 702-6.
10. Mercadante S, Fulfaro F, Casuccia A. The use of corticosteroids in home palliative care. Support Care Cancer 2001;9:386-9.
11. Hardy JR, Rees E, Ling J et al. A prospective survey of the use of dexamethasone on a palliative care unit. Pall Med 2001;15:3-8.
12. Tannock I, Gospodarowicz M, Meakin W et al. Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response. J Clin Oncol 1989;7:590-7.
13. Ettinger AB, Portenoy RK. The use of corticosteroids in the treatment of symptoms associated with cancer. J Pain Sympt Manage 1988;3:99-103.
14. Hillier R. Control of pain in terminal cancer. Br Med Bull 1990;46:279-91.
15. Bruera E, Portenoy RK, ed. Topics in palliative care. Oxford University Press, New York 1998: vol. 2:48-9.
16. Sykes J, Johnson R, Hanks GW. Difficult pain problems. BMJ 1997;315: 867-9.
17. O'Neill B, Fallon M. Principles of palliative care and pain control. BMJ 1997;315:801-4.
18. Doyle D, Hanks G, McDonald N, eds. Oxford textbook of palliative medicine. Oxford: Oxford University Press 1998:366-8,595-6.
19. Woolbridge JE, Anderson CM, Perry MC. Corticosteroids in advanced cancer. Oncology 2001;15:225-34.
20. Beck-Friis B, Strang P, eds. Palliativ medicin. Stockholm: Liber, 1995:278-83,299.
21. Bruera E. Anorexia, cachexia and nutrition. BMJ 1997;315:1219-22.
22. Davis MP, Dickerson D. Cachexia and anorexia: cancer's covert killer. Support Care Cancer 2000;8:180-7.
23. Vigano A, Watanabe S, Bruera E. Anorexia and cachexia in advanced cancer patients. Cancer Surveys 1994;21:99-115.
24. Baines MJ. Nausea, vomiting and intestinal obstruction. BMJ 1997;315: 1148-50.
25. Bruera E, Seifert L, Watanabe S et al. Chronic nausea in advanced cancer patients. J Pain Sympt Manage 1996;11:147-53.
26. Davis CL. Breathlessness, cough and other respiratory problems. BMJ 1997; 315:931-4.
27. Feuer DJ, Broadley KE. Corticosteroids for the resolution of malignant bowel obstruction in advanced gynecological and gastrointestinal cancer (Cochrane Review). I: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update software.
28. Ripamonti C, Twycross R, Baines M et al. Clinical-practice recommendations for the management of bowel obstruction in patients with end-stage cancer. Support Care Cancer 2001;9:223-33.
29. Oneschuk D, Bruera E. Palliative management of brain metastases. Support Care Cancer 1998;6:365-72.
30. Jarlbæk L, Gram LF, Arnberg A. Bivirkninger ved kortvarig steroidbehandling. Ugeskr Læger 2000;162:528-9.
31. Stiefel FC, Breitbart WS, Holland JC. Corticosteroids in cancer: neuropsychiatric complications. Cancer Invest 1989;7:479-91.
32. Chrousos GA, Kattah JC, Beck RW et al. Side effects of glucocorticoid treatment. JAMA 1993;269:2110-2.
33. Weissman DE, Dufer D, Vogel V et al. Corticosteroid toxicity in neuro-oncology patients. J Neurooncol 1987;5:125-8.
34. Conn HO, Blitzer BL. Nonassociation of adreno corticosteroid therapy and peptic ulcer. N Engl J Med 1976;294:473-9.
35. Messer J, Reitman D, Sacks HS et al. Association of adreno- corticosteroid therapy and peptic ulcer disease. N Engl J Med 1983;309:21-4.
36. Piper JM, Ray WA, Daugherty JR et al. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Int Med 1991; 114:735-40.
37. Carson JL, Strom BL, Schinnar R, Sim E. The low risk of upper gastrointestinal bleeding in patients dispensed corticosteroids. Am J Med 1991;91:223-8.
38. Guslandi M, Tittobello A. Steroid ulcers: a myth revisited. BMJ 1992;304: 655-6.
39. Needham PR, Daley AG, Lennard RF. Steroids in advanced cancer: survey of current practice. BMJ 1992;305:999.
40. Twycross R. Corticosteroids in advanced cancer. BMJ 1992;305:969.