Kosttilskud med planteøstrogener

Planteøstrogener (PØ) er plantestoffer, hvis kemiske struktur ligner estradiols. PØ kan binde til østrogenreceptor-α og -β og være både antagonistiske og agonistiske [1]. I litteraturen er PØ associeret til gavnlige effekter ved en lang række sygdomme. Formålet med denne artikel er at beskrive evidensen for brug af PØ i forhold til sygdomme og gener ved faldende endogen kønshormonproduktion samt at diskutere sikkerheden ved brug af PØ.

Der findes generelt tre typer PØ: isoflavonoider (IF), lignaner og coumestaner (Figur 1) [2]. Lignaner findes i de fleste fiberrige fødevarer såsom frø, fuldkorn og grove grøntsager og indgår dermed i den daglige kost. IF findes primært i sojabønner både i ukonjugeret form (aglykoner) og som glykosidkonjugater. Kosttilskud med PØ er udbredte. Ud over kosttilskud baseret på hørfrø (lignaner) og soja, sælges der også kosttilskud baseret på rødkløver (Figur 2). Rødkløver indeholder IF og i mindre grad coumestaner. Mængden af PØ varierer enormt mellem forskellige fødevarer, men indholdet i de fødevarer med højest koncentration af IF (f.eks. soyabønnepasta) svarer til indholdet i kosttilskud (ca. 60 mg pr. servering/dagsdosis). Da de færreste spiser dette dagligt, er det generelt sådan, at mængden af PØ i kosttilskud overskrider, hvad man normalt vil spise sig til i kosten.

Argumentationen for at tage kosttilskud med PØ eller spise en PØ-rig kost, vil ofte være enten: 1) at forebygge sygdom. Soja er en basisfødevare i dele af verden, hvor sygdomsmønsteret adskiller sig fra det, vi oplever i den vestlige verden. Specielt i dele af Asien har forekomsten af særligt kræft i bryst og prostata historisk set været markant lavere end i Vesten, eller 2) at mindske gener, som er relateret til fald i den endogene østrogenproduktion i forbindelse med menopausen eller i forbindelse med medicinsk behandling, særligt antiøstrogenbehandling af kvinder, som er blevet opereret for brystkræft.

PROSTATA

I 2002 blev IF i et review beskrevet som præventiv mod nonmalign prostatahyperplasi uden en overbevisende klinisk baseret evidens [3]. Undersøgelser, som er udført på aromatase-knockoutmus, der udvikler livslang prostatavækst, viser dog, at IF sænker niveauerne af testosteron og dihydrotestosteron [4]. I et samtidigt lille studie på rotter, som var blevet fodret med IF, fandtes øget østrogenreceptor β (ERβ)-produktion, øget E-cadherin og mindsket transforming growth factor-β, og det blev foreslået, at IF kunne reducere cellulær neoplastisk eller metastatisk transformation [5]. Senere cellestudier har vist, at IF-komponenter som bl.a. biochanin-A og formononetin kan have en forbyggende rolle mod prostatavækst, men randomiserede studier med raske mænd foreligger ikke, og den kliniske betydning heraf er derfor fortsat uklar [6].

Det første prospektive, randomiserede studie, som inkluderede 20 mænd med kendt benign prostatahyperplasi viste, at et års behandling med 60 mg IF dagligt medførte, at prostatavolumen forblev uændret, og prostataspecifiktantigen blev signifikant reduceret med 33%. Derudover sås der en signifikant stigning i levertransaminaser. Betydningen af de ændrede biokemiske værdier er uafklaret [7], og forfatterne konkluderede, at IF-anvendelse bør drøftes med egen læge eller urolog, idet prostatacancer kan blive maskeret af de biokemiske værdier, hvorved diagnosen af prostatacancer kan forsinkes [7]. I et andet prospektivt, randomiseret studie med korttidsindtag af sojabaseret IF kunne man ikke påvise ændringer i niveauet af hverken testosteron-, østrogen- eller prostataspecifikt antigen hos patienter med lokaliseret prostatacancer [8]. Samlet er der således ikke evidens for anvendelse af IF som forebyggelse eller behandling af prostatahyperplasi eller -cancer.

KNOGLEVÆV

Effekten af IF på knoglevæv er undersøgt i mange studier. En nyligt publiceret metaanalyse af 26 randomiserede, kontrollerede studier viste, at IF samlet set har en positiv effekt på knoglemineraltætheden (BMD) i både ryg og hofte [9]. Studierne i metaanalysen var dog ganske heterogene bl.a. på grund af den anvendte formulering af IF. En subgruppeanalyse viste således, at effekten alene var drevet af de studier, hvor IF blev givet som aglykoner, dvs. IF, hvor glykosid-sidekæderne er spaltet fra, og biotilgængeligheden er øget [9]. Ved denne formulering sås en gennemsnitlig stigning i lumbal BMD på 4-5%. Mekanismen bag øgningen i BMD er derimod mere uklar. I en del studier er der ikke målt knoglemarkører, og i de studier, hvor de er målt, er der stor forskel på, hvilke markører man har målt. I studierne med IF-aglykoner var det dog konsistent, at knogleresorptionen faldt, om end faldet svingede fra 10% til 50% [10-14]. Effekten på knogleformationen var derimod variabel. I nogle studier var der ingen effekt på formationsmarkører [12-14], mens der i andre sås en stigning i osteocalcin eller knoglespecifik basisk fosfatase [10, 11]. Ved konventionel østrogenterapi eller behandling med selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM) falder både resorptions- og formationsmarkørerne [15, 16], hvorfor den biologiske effekt af IF kan være anderledes end ved andre midler med effekt på østrogenreceptorerne. Der er ingen evidens for, at IF reducerer frakturrisikoen, hvilket kan skyldes, at studierne indtil nu har været for små (maksimalt 399 deltagere) og frakturrisikoen i populationen for lille, da man typisk har inkluderet patienter med osteopeni og ikke osteoporose. Idet effekten af IF på knoglemarkører synes at være anderledes end af østrogen og SERM, kan man ikke konkludere, at den dokumenterede frakturreducerende effekt fra disse lægemidler også findes ved behandling med IF.

MENOPAUSEGENER

Hedestigninger og svedeture er velkendte gener i menopausen. Hyppigheden og graden af disse gener varierer dog betydeligt, og behovet for behandling af disse varierer tilsvarende.

Det er veldokumenteret, at østrogenbehandling afhjælper disse gener effektivt. Når kun ca. 5% procent af kvinder i dag behandles med hormoner, skyldes det bekymring for, om denne behandling indebærer risici, primært en øget risiko for brystkræft.

PØ udvundet fra rødkløver har gennem adskillige år været forsøgt som alternativ behandling af menopausegener. Der foreligger en række originalstudier af effekten af rødkløverekstrakt på menopausegener, og disse er resumeret i en iransk oversigtsartikel fra 2015 [17], hvor man beskriver 11 randomiserede og kontrollerede studier. Kvinderne er behandlet med IF i doser på 40-120 mg dagligt i perioder på 10-51 uger. Der dokumenteres en borderlinesignifikant reduktion (p = 0,07) i antallet af hedestigninger hos behandlede patienter sammenlignet med hos de patienter, som fik placebo.
I fire ud af syv studier var intensiteten af hedestigningerne mindre hos de behandlede end i placebogrupperne, mens der ikke var forskel i de tre andre studier.

I et nyligt publiceret, dansk, randomiseret placebokontrolleret studie, hvor 31 deltagere i hver arm blev fulgt gennem en 12-ugersperiode og behandlet med 34 g rødkløverekstrakt dagligt dokumenteredes en signifikant reduktion i svedeture og signifikant større reduktion i hyppigheden af hedestigninger i den behandlede gruppe, mens der ikke var signifikant forskel på intensiteten af disse mellem de to grupper [18]. Der fandtes imidlertid ikke forskel på klimakterielle symptomer mellem de to grupper ved anvendelse af en selvrapporteret skala.

Ligeledes er ekstraktet DT56a, der indeholder PØ (IF) fra tofu, afprøvet. Der er foretaget et større studier (n > 250), hvor det er påvist, at DT56a har nedsat både antallet og sværhedsgraden af hedestigninger [19]. Der var imidlertid ikke er nogen kontrolgruppe i nogen af studierne. I et enkelt studie blev 89 kvinder randomiseret til DT56a, hormonterapi (HT) eller placebo [20]. Igen faldt både antallet og sværhedsgraden af hedestigninger i DT56a og HT-grupperne, men der blev ikke rapporteret sammenligninger mellem de to behandlingsgrupper eller med placebogruppen.

SIKKERHED

Da PØ virker via stimulation af østrogenreceptoren [1], kan der teoretisk forventes samme bivirkninger som ved behandling med østrogen, dvs. øget risiko for østrogenreceptorpositiv brystkræft, endometriecancer, dyb venetrombose, lungeemboli og kardiovaskulære events. [21]. Disse risici er også til stede for SERM-
præparater, dog nedsætter tamoxifen og raloxifen risikoen for brystkræft, mens tamoxifen øger risikoen for endometriecancer [22].

BRYSTKRÆFT

PØ har særligt været undersøgt i forhold til brystkræft. Generelt tyder resultater fra befolkningsundersøgelser ikke på, at PØ i kosten hverken øger eller nedsætter risikoen for brystkræft. Blandt asiatiske kvinder er der fundet en mulig nedsat brystkræftrisiko ved højt indtag af soja, men dette fund er ikke bekræftet blandt kaukaside kvinder [23]. Ved brystkræft er minimering af den endogene østrogenaktivitet helt central i efterbehandlingen, og alle potentielle østrogenkilder må derfor overvejes kritisk. Den eksisterende forskning er desværre både begrænset og divergerende. I nogle in vitro-studier peges der på antiproliferative egenskaber af PØ [24], men et nyligt klinisk forsøg viste forøget ekspression af gener, som var relateret til celleproliferation, ved intervention med soja som kosttilskud, og det giver anledning til bekymring [25]. I dyreforsøg har man rejst spørgsmålet om, hvorvidt IF muligvis kunne hæmme effekterne af både antiøstrogen (tamoxifen) og aromatasehæmmere (letrozol) [26, 27], men litteraturen er ikke entydig. Flere studier har vist, at vestlige kvinder, der spiser en lignanholdig kost, synes at have en bedre prognose efter brystkræft end kvinder, som spiser en kost med færre lignanholdige fødevarer [28]. Dette er dog ikke påvist for kosttilskud med lignaner.

European Food Safety Agency (EFSA) har i 2015 udgivet en rapport, hvor man konkluderede, at der ikke er evidens for, at PØ forårsager bryst- eller endometriecancer [29]. Det anføres dog også, at konklusionerne er begrænset af de tilgængelige forsøgs korte varighed. I rapporten er det ydermere specifikt angivet, at man ikke vil drage konklusioner om kvinder, der har eller har haft brystkræft eller anden østrogenrelateret cancer pga. begrænset forskning på området. Derved giver EFSA ingen klare svar på risikoen for den gruppe kvinder, hvor bekymringen må anses at være størst.

ANDRE CANCERSYGDOMME OG
KARDIOVASKULÆR SYGDOM

I et nyligt publiceret review konkluderedes det, at PØ samlet set ikke havde nogen effekt på blodets lipidprofil. Hvad angår kardiovaskulære hændelser er den humane evidens sparsom, men i to store, prospektive, ukontrollerede kostregistreringsstudier gives der ikke noget entydigt svar på risikoen. I en række epidemiologiske associationsstudier peges der på en mulig gavnlig effekt ved lunge-, ventrikel- og thyroideacancer, men der foreligger ingen kontrollerede studier, der underbygger dette. Der er ikke lavet studier med endometriecancer som endepunkt, men i kontrollerede undersøgelser er der ikke fundet effekt på endometrietykkelsen [30].

KONKLUSION

Kosttilskud med PØ er udbredte og synes at have en gavnlig effekt på BMD, hvorimod effekten på menopausegener er mere variabel og/eller dårligt dokumenteret. Der er dog ikke udført studier, der er store og langvarige nok til, at man kan udtale sig om effekten på frakturrisiko eller sikkerheden ved brug af kosttilskud med PØ. Langt de fleste kliniske forsøg med PØ har en varighed på 12 måneder eller mindre. Det er som udgangspunkt ikke muligt med nogen statistisk sikkerhed at udtale sig om reduktion i antal knoglebrud, forekomst af cancer og kardiovaskulære hændelser inden for en sådan tidsperiode, da der kræves længere tids eksponering for at studere forekomsten af disse endepunkter. På nuværende tidspunkt tyder evidensen på, at PØ både kan have gavnlige og skadelige effekter ift. brystkræft. Behandling med konventionelt østrogen og SERM kan medføre alvorlige bivirkninger som venøs tromboemboli og cancer, og vores vurdering på baggrund af evidensen er derfor, at man generelt bør fraråde behandling med PØ, indtil der foreligger studier, der viser, at det er sikkert. Dette gælder i særdeleshed for kvinder, som har eller har haft brystkræft.

KORRESPONDANCE: Torben Harsløf. E-mail: torbhars@rm.dk

ANTAGET: 3. oktober 2018

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 3. december 2018

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk