Kræft og infertilitet

Hvert år rammes ca. 2.300 danske mænd og kvinder under 40 år af kræft [1]. De hyppigste kræftformer i denne unge aldersgruppe er for mændenes vedkommende testikelkræft og for kvindernes vedkommende brystkræft, mens begge køn har høj forekomst af malignt melanom [1]. Derudover rammes årligt ca. 160 børn under 15 år af kræft, hyppigst akut leukæmi, hjernetumorer og lymfomer [1]. Heldigvis er femårsoverlevelsen for unge patienter med kræft steget markant gennem de seneste 3-4 årtier, men dette betyder dog også at flere langtidsoverlevere må indstille sig på en tilværelse med mulige alvorlige følgevirkninger af kræftbehandlingen. En af de alvorligere bivirkninger af kræftbehandling er infertilitet med for tidlig overgangsalder for kvindernes vedkommende og azoo- eller oligozoospermi for mændenes vedkommende. Såvel piger som drenge, der bliver syge før puberteten, kan risikere aldrig at opnå spontan pubertet.

Formålet med denne statusartikel er at belyse risikoen for tab af ovarie- eller testikelfunktion ved kræftbehandling og at beskrive de forskellige muligheder for at bevare fertiliteten i forbindelse med kræftbehandling.

RISIKO FOR TAB AF OVARIEFUNKTION EFTER KEMO- ELLER STRÅLETERAPI

Kvinder fødes med omkring 2 mio. æg. Ægget, oocytten, er omkranset af granulosaceller, og denne funk-tionelle enhed, folliklen, står for kvindens endogene kønshormonproduktion og er basis for en normal menstruationscyklus. Når æggene er opbrugt, går kvinden i overgangsalder og kan ikke længere blive gravid. Kemoterapi har en negativ indflydelse på ovariefunktionen, idet æggene kan rammes og gå til grunde. Hvor mange æg, der mistes, afhænger af kvindens alder, hvilken kemoterapi der gives og i hvor stor dosis.

Yngre kvinder eller piger har gode muligheder for at undgå tab af alle æg, formodentlig fordi antallet af æg er større i det unge ovarium. Kemoterapi, eller antineoplastiske midler, inddeles i fem undergrupper: alkylerende stoffer, antimetabolitter, antimitotika, topoisomerasehæmmere samt andre, og de har alle forskellige virkemekanismer. I studier har man påvist, at de alkylerende stoffer har den største gonadotoksiske effekt hos både mænd og kvinder [2]. Da man i de fleste antineoplastiske protokoller i dag har inkluderet flere stoffer, kan det være svært at vurdere den skadelige effekt af hvert enkelt stof, men som hovedregel gælder, at ovariefunktionen påvirkes mest markant i forbindelse med protokoller, der indeholder alkylerende stoffer.

Stråleterapi er meget skadelig for såvel det præ- som det postpubertale ovarium. En totaldosis på 20 Gy eller derover vil medføre tab af ovariefunktion hos næsten alle kvinder [3]. Kraniel bestråling kan beskadige den hypotalamiske-hypofyseale akse og medføre nedsat fertilitet [4]. Patienter, der skal i behandling med knoglemarvstransplantation, har en meget høj risiko for at få udslukt ovariefunktion på grund af den prækonditionerende behandling med højdosiskemoterapi og/eller helkropsbestråling [4].

RISIKO FOR TESTIKULÆR DYSFUNKTION EFTER KEMO- ELLER STRÅLETERAPI

Kemoterapi kan medføre reversibel eller irreversibel skade på testiklerne. Det germinale epitel er mere følsomt over for kemoterapi end Leydigcellerne, hvorfor kemoterapibehandlede mænd hyppigere har oligo- eller azoospermi end nedsat testosteronproduktion. De alkylerende stoffer mere skadelige for testiklerne end andre antineoplastiske midler, og de faktorer, der afgør graden af skade, er totaldosis, type af kemoterapeutikum og underliggende sygdom, idet visse kræftsygdomme såsom testikelkræft og Hodgkins lymfom i sig selv medfører nedsat sædkvalitet [5]. Testiklerne er meget følsomme for strålebehandling, og doser over 4 Gy medfører permanent skade [6]. Permanent azoospermi ses ofte hos strålebehandlede mænd, idet spermatogonierne rammes [6].

FERTILITETSBEVARENDE METODER HOS PIGER OG UNGE KVINDER

Der eksisterer flere metoder, hvormed man forud for selve behandlingen kan forsøge at bevare fertiliteten og/eller den endogene hormonproduktion hos kræftramte kvinder. Disse virker enten ved at beskytte ovariet mod kemoterapiens eller stråleterapiens skadelige virkninger, eller ved at man udtager æg eller ovarievæv mhp. nedfrysning. Figur 1 giver et overblik over de forskellige muligheder og deres relevans for patienterne afhængigt af alder, den planlagte behandling og samlivsstatus.

Nedenfor beskrives de forskellige metoder.

Hormonel suppression

Behandling med en gonadotropinfrisættende hormon-agonist under kemoterapi har i retrospektive studier tydet på en vis beskyttende effekt mod kemoterapiens skadelige virkninger, men rationalet er usikkert, mekanismen ukendt og nye randomiserede, prospektive studier har vist divergerende resultater [7, 8].

Transposition af ovariet

Denne metode blev introduceret i 1950'erne for at beskytte ovariefunktionen hos unge kvinder med cervixcancer forud for stråleterapi i høje doser. Ovariet flyttes ud af strålefeltet, typisk op over hoftekammen, men vil dog oftest alligevel modtage »strålespild« fra det bestrålede felt, og dette kan bevirke, at en del af æggene alligevel går tabt [9].

In vitro-fertilisering med henblik på nedfrysning af ubefrugtede eller befrugtede æg

Nedfrysning af befrugtede æg (embryoner) er en kendt behandling, der dagligt verden over tilbydes infertile par, der er i behandling med in vitro-fertilisering (IVF) reagensglasbehandling. Dette kræver en hormonbehandling, der strækker sig over 2-3 uger, ægudtagning, befrugtning med partnerens sæd og nedfrysning af embryoner (kryopræservering). Efter optøning er graviditetsraten pr. ægoplægning 14-24% [10]. Denne metode kræver, at kvinden har en partner eller anvender donorsæd, og at der er tid nok fra kræftdiagnosen stilles, til kemoterapien påbegyndes. Hvis kvinden går i overgangsalder som følge af den behandling, hun har fået for sin kræftsygdom, kan hun senere henvende sig med henblik på oplægning af de kryopræserverede/optøede embryoner.

Nedfrysning af ubefrugtede æg (oocytter) er en nyere metode, der først er blevet fuldt udviklet i de seneste år. Graviditetschancen pr. ægoplægning efter optøning og befrugtning af oocytter nærmer sig graviditetschancen efter oplægning af friske embryoner [11], og på Rigshospitalets, Odense Universitets- hospitals og Aarhus Universitetshospitals fertilitetsklinikker er dette nu et tilbud til unge enlige kvinder med kræft.

Kryopræservering af ovarievæv

Kryopræservering af ovarievæv er en metode, der blev udviklet i 1990'erne [12] og blev introduceret i Danmark for over ti år sid en [13]. Det ene ovarium fjernes laparoskopisk, og cortex, som er sæde for over 90% af alle æg i ovariet, isoleres herefter og skæres i stykker af en vis størrelse med henblik på kryopræservering (Figur 2 ). Vævsstykkerne opbevares i flydende kvælstof ved -196 °C og kan på kvindens foranledning optøs og lægges tilbage, såfremt hun er gået i overgangsalder som en bivirkning af kræftbehandlingen. Der er i Danmark nedfrosset ovarievæv fra over 550 piger og unge kvinder med en malign lidelse, og 18 kvinder har fået lagt væv tilbage [14]. Ovariefunktionen er vendt tilbage hos alle disse kvinder i form af endogen kønshormonsekretion, menstruation og udvikling af modne follikler, hvilket har kunnet konstateres ved ultralydskanning ca. 20 uger efter tilbagelægningen. Vævsstykkerne lægges typisk tilbage i det tilbageblevne ovarium, men andre steder kan også anvendes, såsom forreste bugvæg, i en peritoneallomme på det fjernede ovariums plads eller subkutant i lysken.

Mht. fertiliteten har fem kvinder i alt opnået otte graviditeter efter tilbagelægning af det optøede væv, og dette har resulteret i fire fødsler hos to kvinder, en spontan abort i uge syv, en provokeret abort [15] og to biokemiske graviditeter. Det er individuelt, hvor længe det tilbagelagte væv er funktionsdygtigt; hos en patient har vævet nu været funktionelt i syv år og fire måneder, mens det hos en anden patient kun var funktionsdygtigt i seks måneder [14]. På verdensplan har Danmark den største erfaring med denne metode.

FERTILITETSBEVARENDE METODER HOS MÆND

Kryopræservering af sæd

Kryopræservering af sæd forud for behandling med kemo- eller stråleterapi er en udbredt, simpel og forholdsvis billig metode til bevarelse af fertiliteten hos mænd med kræft. Manden vil blive tilbudt at deponere flere portioner sæd forud for behandlingen, afhængigt af sædkvaliteten og tiden til behandlingsstart. Sæden bliver nedfrosset i strå og opbevaret i flydende kvælstof. Mænd med en tidligere kræftdiagnose har gode muligheder for senere at blive fædre, enten ved hjælp af egen, frisk sæd eller ved hjælp af den kryopræserverede sæd [16]. Etablering af graviditet med anvendelse af optøet sæd kræver dog ofte, at parret gennemgår behandling med insemination , IVF eller mikroinsemination [16].

Kryopræservering af sæd hos teenagere kræver, at de er i stand til at producere en sædprøve ved masturbation. Den nedre aldersgrænse for dette er individuel, men studier har vist, at ved et testikulært volumen på over 5 ml er det muligt at producere en sædprøve [17]. For unge, præpubertale drenge er dette således ikke en mulighed.

Kryopræservering af testikelvæv

Hos unge drenge, der endnu ikke er i stand til at producere en sædprøve, eksisterer der på nuværende tidspunkt ikke andre former for fertilitetsbevaring. Dyreforsøg hos mus med nedfrysning af testikelvæv har indtil videre vist lovende resultater efter optøning og tilbagelægning af det nedfrosne væv [18]. Men dette er stadig eksperimentelt, og kryopræservering af testikelvæv tilbydes ikke som standardbehandling i Danmark, men der er udviklet egnede protokoller til nedfrysning af testisvæv [19].

VIGTIGHED AF AT DISKUTERE FERTILITET MED UNGE KRÆFTPATIENTER

Studier har vist, at det er vigtigt at tale med kræftramte patienter om risikoen for infertilitet. Det at have drøftet infertilitetsrisikoen med en kompetent fagperson og eventuelt at have fået en form for fertilitetsbevaring er for patienten en faktor, der væsentligt øger livskvaliteten [20]. For børns vedkommende er det selvsagt vigtigt at tale om emnet i et sprog, der afpasses barnets alder, og at forældrene er til stede under samtalen.

KONKLUSION

Patienter, der skal i behandling for en kræftsygdom, har i dag gode overlevelsesmuligheder, men risikerer at miste deres gonadefunktion som følge af behandlingen. Der eksisterer forskellige muligheder for at bevare fertiliteten, og hvilken der vælges, afhænger af risikoen for at tabe gonadefunktionen, patientens alder, typen af kemoterapeutika, dosis, total stråledosis og strålefelt i tilfælde af stråleterapi, samt hvor hurtigt behandlingen skal initieres. Ved visse former for kræft kan man benytte en behandling, hvor der kun er ringe risiko for at påvirke fertiliteten, og i disse tilfælde kan man tillade sig at være afventende, mens man ved andre kræftformer er nødt til at benytte meget intensive behandlingsregimer, såsom knoglemarvstransplantation, hvilket med meget stor sandsynlighed vil medføre udslukt gonadefunktion. Disse patienter bør tilbydes fertilitetsbevarende behandling hvis overhovedet muligt.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Kirsten Tryde Schmidt, Fertilitetsklinikken, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: kirsten.tryde.schmidt@rh.regionh.dk

ANTAGET: 3. juli 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. Cancerregisteret, 2010. http://www.sst.dk/Udgivelser/2011/Cancerregisteret%202010.aspx (31. maj 2012).
2. Meirow D. Reproduction post-chemotherapy in young cancer patients. Mol Cell Endocrinol 2000;169:123-31.
3. Lushbaugh CC, Casarett GW. The effects of gonadal irradiation in clinical radiation therapy: a review. Cancer 1976;37:1111-20.
4. Schmidt KT, Larsen EC, Andersen CY et al. Risk of ovarian failure and fertility preserving methods in girls and adolescents with a malignant disease. BJOG 2010;117:163-74.
5. Hendry WF, Stedronska J, Jones CR et al. Semen analysis in testicular cancer and Hodgkin's disease: pre- and post-treatment findings and implications for cryopreservation. Br J Urol 1983;55:769-73.
6. Wallace WHB, Anderson RA, Irvine DS. Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet Oncol 2005;6:209-18.
7. Gerber B, von Minckwitz G, Stehle H et al. Effect of luteinizing hormone-releasing hormone agonist on ovarian function after modern adjuvant breast cancer chemotherapy: the GBG 37 ZORO Study. J Clin Oncol 2011;29:2334-41.
8. Del Mastro L, Boni L, Michelotti A et al. Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer. JAMA 2011;306:269-76.
9. Wo JY, Viswanathan AN. Impact of radiotherapy on fertility, pregnancy, and neonatal outcomes in female cancer patients. Int J Radiat Oncol Bio l Phys 2009;73:1304-12.
10. de Mouzon J, Goossens V, Bhattacharya S et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2010;25:1851-62.
11. Cobo A, Diaz C. Clinical application of oocyte vitrification: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 2011;96:277-85.
12. Newton H, Aubard Y, Rutherford A et al. Low temperature storage and grafting of human ovarian tissue. Hum Reprod 1996;11:1487-91.
13. Andersen CY, Byskov AG, Andersen AN. Kryopræservering af humant ovarievæv: Metoder til nedfrysning og terapeutisk anvendelsen. Ugeskr Læger 2001;163:5007-13.
14. Greve T, Schmidt KT, Kristensen SG et al. Evaluation of the ovarian reserve in women transplanted with frozen and thawed ovarian cortical tissue. Fertil Steril 2012;97:1394-8.
15. Greve T, Ernst E, Markholt S et al. Legal termination of a pregnancy resulting from transplanted cryopreserved ovarian tissue. Acta Obstet Gynaecol Scand 2010;89:1589-91.
16. Schmidt KT, Larsen E, Bangsbøll S et al. Assisted reproduction in male cancer survivors: fertility treatment and outcome in 67 couples. Hum Reprod 2004;19:2806-10.
17. Hagenäs I, Jørgensen N, Rechnitzer C et al. Clinical and biochemical correlates of successful semen collection for cryopreservation from 12-18-year-old patients: a single-center study of 86 adolescents. Hum Reprod 2010;25:2031-8.
18. Frederickx V, Miciels A, Goosens E et al. Recovery, survival and functional evaluation by transplantation of frozen-thawed mouse germ cells. Hum Reprod 2004;19:948-53.
19. Kvist K, Thorup J, Byskov AG et al. Cryopreservation of intact testicular tissue from boys with cryptorchidism. Hum Reprod 2006;21:484-91.
20. Letourneau JM, Ebbel EE, Katz PP et al. Pretreatment fertility counselling and fertility preservation improve quality of life in reproductive age women with cancer. Cancer 2012;118:1710-7.