Kræftrelaterede smerter

I Danmark lider cirka 225.000 mennesker af kræftsygdomme og 15.000-16.000 mennesker dør om året af disse sygdomme. Der er et bredt spektrum af symptomer forbundet med disse sygdomme, og patienterne kan være symptomplagede såvel i de tidlige kurative faser af sygdommene som i sene stadier, hvor palliativ indsats er fremherskende. Den antineoplastiske behandlings udvikling har i de senere år bevirket, at afgrænsningen mellem kurativt intenderet behandling og palliativ indsats er blevet mindre tydelig, og den forlængede levetid inden for visse kræftsygdomme stiller særlige krav til den lindrende behandling. På trods af store fremskridt inden for den antineoplastiske behandling synes der at være et usvækket behov for symptomlindring i såvel kurative som palliative stadier af sygdommene.

Symptomepidemiologi

Symptomprævalens er især opgjort i palliative populationer af kræftpatienter [1]. Smerte er ikke det hyppigste symptom i disse populationer, hvor især træthed, inaktivitet og appetitløshed forekommer hyppigere (Tabel 1 ). Hos palliative kræftpatienter er symptombyrden ganske betydelig - i en dansk undersøgelse blev der fundet mediant otte symptomer pr. patient. Herudover rapporterede patienterne hyppigt om problemer af eksistentiel og psykosocial karakter [1] (Tabel 1). I et nyere studie har man undersøgt patienternes egen prioritering af symptomernes sværhedsgrad. Ved denne metode bedømmer patienterne smerter som det alvorligste og mest truende symptom [2].

Kræftsmerter forekommer allerede på diagnosetidspunktet hos 30-40% af patienterne, under den antineoplastiske behandling hos 50-70% og i fremskredne stadier af sygdommene hos 70-90% [3].

Smerteætiologi og mekanismer

Kroniske kræftsmerter skyldes oftest tumortryk/infiltration og findes hos 85% af patienterne, men ikke sjældent er den antineoplastiske behandling udløsende årsag til smerter. Både kirurgi, kemoterapi og strålebehandling kan forvolde kroniske smerter - ofte af neuropatisk karakter - hvilket ses hos 17% af patienterne. Hos 9% findes smertetilstande, som er korreleret med kræftsygdommen f.eks. udløst af opportunistiske infektioner, som ses ved mukositis og postherpetisk neuralgi. Endelig har 9% af kræftpatienterne kroniske smerter, som ikke er relateret til kræftsygdommen f.eks. artrosesmerter, angina pectoris ect. [4].

Smertemekanismebaseret diagnostik findes i de fleste nyere studier, om end der i de færreste studier detaljeret redegøres for undersøgelses metodik. I større undersøgelser af patienter med fremskreden kræftsygdom er somatisk nociceptive smerter hyppigst forekommende (80%), herefter neuropatiske (34%) og viscerale (33%) smerter. Da den mekanismebaserede diagnostik er bestemmende for behandlingsstrategi, er det vigtigt at gøre sig klart, at kræftpatienter ofte har flere konkurrerende smertemekanismer [4].

Især neuropatiske og nociceptive somatiske smertetilstande har været identificerede som negative prædiktorer for god smertelindring, men også andre faktorer end smertemekanismen kan have negativ relation til smertelindring, f.eks. kognitiv dysfunktion, misbrugsanamnese, angst og depression, ung alder, lav performancestatus og gennembrudssmerter [5].

Kroniske kræftsmerter er ofte dynamiske og varierer over tid med hensyn til lokalisation, kvalitet og intensitet. Gennembrudssmerter har vist sig at være fremtrædende, og afhængigt af definition, population og måleinstrument varierer prævalensen fra 24% til 95% [6].

Behandling

Nonopioide analgetika (paracetamol (acetaminofen), non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), acetylsalisylsyre (ASA) og diflunisal) anvendes, når inflammatoriske processer er fremtrædende, og når nociceptive smerter har lav intensitet. Derfor anvendes nonopioide analgetika på første trin af WHO's smertetrappe, og denne behandling vedligeholdes som supplement til opioidbehandlingen, når den fortsat anses for at have effekt på intensiteten af nociceptive smerter.

Opioiderne indtager en central placering i behandlingen af kroniske kræftsmerter og i vores del af verdenen er der efterhånden konsensus om, at de såkaldt stærke opioider indtager næste trin på smertetrappen. Hovedparten af de klinisk relevante opioider er relativt μ-receptor-specifikke, anvendes peroralt og er overvejende identiske med morphin med hensyn til virknings - og bivirkningsspektrum (Tabel 2 ). Smertemekanismers opioidfølsomhed et relativt og individuelt begreb, der defineres som den grad af smertelindring, der opnås ved gradvis dosisøgning til et niveau bestemt af enten smertefrihed eller uacceptable bivirkninger. De vigtigste opioider er morphin, methadon, oxycontin og fentanyl (Tabel 2). Ved opioidrotation forstås behandlingsskift fra et opioid til et andet. Opioidrotation er et nyere behandlingsprincip, hvor formålet er at opnå bedre analgesi med uændrede eller færre bivirkninger eller reducere toleransudvikling. Kliniske fordele skal muligvis baseres på inkomplet krydstolerans mellem forskellige opioider, forskellig metabolisme herunder eliminering af ophobede toksiske metabolitter og endelig eventuel forøget N-methyl-D-aspartat (NMDA)-antagonisme. Sidstnævnte kan være fordelen ved rotation fra morphin til det strukturelt anderledes methadon. Her er beskrevet dynamiske ækvipotentsforhold, idet metadon bliver relativt mere potent, jo højere morphindosis patienterne har været eksponeret for inden rotationen. I et studie fandt man, at metadon var ti gange mere potent, når patienterne havde været behandlet med døgndoser > 500 mg morphin, end når patienterne havde været behandlet med døgndoser < 100 mg morphin [7]. Der er endnu ikke opnået konsensus om opioidrotation, idet der endnu ikke foreligger randomiserede kontrollerede studier. Ikke desto mindre er opioidrotation blevet en udbredt klinisk praksis, men på baggrund af det dynamiske ækvipotentsforhold og stor individuel variation synes det at være tilrådeligt at foretage rotation fra morphin til methadon over en tid, der bestemmes ud fra dosisniveau. Ved høje doser af morphin (> 500 mg/døgn) tilrådes en mindre introduktionsdosis af metadon (f.eks. 20 mg/døgn) samtidig med, at morphindosis reduceres til (f.eks. 100 mg/døgn). Afhængig af over/under-doseringsfænomener foretages rotationen under tæt kontrol typisk i løbet af en uges tid.

Opioidtoksicitet er en nærværende og begrænsende faktor for et godt behandlingsresultat ved langtidsbehandling med opioider. Senere års forskning i dette område har medført en mere nuanceret, men endnu ikke klarlagt klassifikation af: 1) de klassiske bivirkninger, som kvalme/opkastninger, obstipation, sedation ect. og 2) nyere bivirkninger - såkaldt opioidinduceret neurotoksicitet - som kognitiv dysfunktion, generaliseret allodyni/hyperalgesi, myoklonier og hallucinationer.

Endelig synes langtidsricisi ved opioidbehandling - muligvis på grund af kræftpatienters forlængede overlevelse - også at spille en tiltagende rolle, idet der især tænkes på fysisk afhængighed, addiktion, toleransudvikling og abnorm smertesensitivitet. Sidstnævnte er sandsynligvis tæt forbundet med toleransudvikling og generaliseret allodyni/hyperalgesi, og heri indgår to modsatrettede forhold: en desensibiliseringsproces (farmakologisk tolerans) og en sensibiliseringsproces (opioidinduceret hypersensitivitet) [8]. Endelig kan langtidseksposition for opioider medføre suppression af immun- og reproduktionssystemet.

Opioidrotation kan ofte løse problemer med toksicitet, men derudover kan en række hjælpestoffer anvendes til behandling af opioide bivirkninger. I de senere år har specielt psykoaktive stoffer som methylphenidat, modafinil og kortikosteroider vist sig at være effektive i behandlingen af opioidinduceret sedation og kognitiv dysfunktion, og muligvis har disse farmaka også en plads i behandlingen af depression og sygdomsrelateret træthed [9].

Ved restsmerter primært af neuropatisk karakter anvendes antikonvulsiva og tricykliske antidepressiva, om end evidensen ved specielt neuropatiske kræftsmerter er svag. Her deduceres evidens fra behandling af diabetisk neuropati og post-herpetisk neuralgi. Parenteral ketamin anvendes i tiltagende omfang til kræftpatienter, der har neuropatiske smerter og er i højdosis opioidbehandling, for at opnå øget analgesi og dæmpet toleransudvikling.

Invasive teknikker

Inden for den palliative medicin har kontinuerlig subkutan infusion opnået betydelig popularitet. Metoden kan administreres i eget hjem, blandbare hjælpestoffer kan tilsættes, plasmaniveauet af opioid er stabilt og opioidrotation er mulig, patientkontrolleret smertebehandling (PCA)-funktion kan tilsluttes, og peroral medicinering kan undgås.

Spinale (epidural eller intratekal) opioider i højere doser givet uden adjuverende farmaka har begrænset effekt sammenlignet med systemisk givet opioider. Derfor har spinal infusion af opioid plus lokal anæstetika fået en renæssance til opnåelse en segmental analgesi. Endvidere foreligger der begrænset evidens for effektiv smertelindring af neuropatiske kræftsmerter med et spinalt kombinationsregimen af mor-phin og clonidin [10].

Per Sjøgren , Tværfagligt Smertecenter, H:S Rigshospitalet,
DK-2100 København Ø. E-mail: rh12244@rh.dk og p.sjogren@mail.dk

Antaget: 25. november 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet