Lægemiddelinducerede kramper

Adskillige lægemidler er mistænkt for at kunne udløse kramper, men litteraturgennemgangen her viser, at lægemiddelinducerede kramper kun sjældent forekommer. Kramperisikoen synes at være øget, også hos ikkekrampeprædisponerede, ved anvendelse af clozapin, enfluran, theophyllin, foscarnet, ganciclovir og ritonavir, og disse lægemidler bør gives i mindste effektive vedligeholdelsesdosis for at nedsætte kramperisikoen. Risikoen for kramper er størst hos krampeprædisponerede ved anvendelse af konventionelle antipsykotika, olanzapin, risperidon, bupropion, tricykliske antidepressiva/SSRI-præparater, ciklosporin, interferon, systemiske glukokortikoider, propofol, imipenem, klorokin og meflokin, mens ikkekrampeprædisponerede synes at kunne anvende disse lægemidler uden risiko. Mistanke om, at et lægemiddel har givet anledning til kramper bør anmeldes til Lægemiddelstyrelsen. Hvis lægemidlet har en markedsføringsalder på mindre end to år, er anmeldelsen lovpligtig.

Adskillige lægemidler er mistænkt for at kunne udløse kramper (1). Disse erfaringer stammer overvejende fra præmarketingstudier eller ekstrapolationer fra dyreforsøg eller in vitro-forsøg. Oplysninger om lægemiddelinducerede kramper, der er baseret på indrapporterede sygdomstilfælde efter markedsføringen af præparatet, afspejler i teorien bedre den kliniske virkelighed, men er ofte tal fra overdoseringssituationer. I de allerfleste opgørelser er anfaldstypen og anfaldssværhedsgraden ikke beskrevet. En nærmere beskrivelse af, hvilke anfaldsfænomener det drejer sig om i relation til det enkelte lægemiddel og sammenligning af kramper, der er udløst af forskellige lægemidler, er derfor i de fleste tilfælde ikke mulig.

I flere arbejder har man forsøgt at sætte tal på hyppigheden af lægemiddelinducerede kramper. Der angives tal fra 0,08% til 1,68%. I nogle af disse studier er kramper dog kun beskrevet i forbindelse med overdosering af stofferne (1). Til sammenligning angives i flere artikler incidencen af spontane kramper til at være 30-100 per 100.000 personår (1, 2), svarende til 0,03-0,1%. Retrospektivt har man i ovennævnte artikler undersøgt for nogle af de i litteraturen angivne krampeprædisponerende tilstande, der kunne påvises hos i alt 33-85%. De hyppigst prædisponerende tilstande var epilepsi, tidligere uforklarede kramper, tidligere apopleksi, hjernetumor, Alzheimer eller anden demens. Andre krampeprædisponerende tilstande angives i litteraturen at være alkoholmisbrug, depression, skizofreni, migræne, tidligere meningitis, familiær disponering til epilepsi og hovedtraumer (2-5). Stress, søvnmangel, dehydrering, hypoglykæmi og menstruation er også faktorer, der er beskrevet at være associeret med kramper (1). Altså tilstande, der også kan fo-rekomme hos i øvrigt raske personer. Om den enkelte patient, der oplever kramper, er prædisponeret hertil i den aktuelle situation, kan således være svært at afgøre.

Mistanke om, at kramper kan være forårsaget af et lægemiddel kan i nogle tilfælde understøttes af en direkte forklarlig mekanisme. Penicillin besidder fx en GABA-antagonistisk virkning (1). I de fleste tilfælde er mekanismerne bag lægemiddelinducerede kramper ukendte, men ofte drejer det sig om CNS-aktive lægemidler eller lægemidler med god penetration ind i CNS.

Det er vores erfaring, at oplysninger om lægemidlet fra fx Lægeforeningens Medicinfortegnelse, som »... risiko for kramper hos prædisponerede. Særlig forsigtighed ved samtidig behandling med lægemidler, der nedsætter krampetærsklen og kliniske tilstande med øget risiko for kram-per ...« ofte giver anledning til stor frustration for den enkelte læge, da listen over lægemidler, der er beskrevet at besidde et krampetærskelsænkende potentiale er lang.

Vi vil derfor med denne artikel forsøge at anskueliggøre, hvilken klinisk dokumentation, der danner baggrund for lægemidlers påståede evne til at nedsætte krampetærsklen.

I Tabel 1 gives der en oversigt over lægemidler, hvor det med forskellig grad af evidens er dokumenteret, at medikamenterne i terapeutiske doser kan give kramper. Da de sædvanlige inddelinger af graden af evidens (fx fra randomiserede kliniske forsøg eller Cochrane-review ) ikke kan bruges her, fordi disse undersøgelser ikke er lavet, har vi i tabellen valgt at inddele graden af evidens som 1: rapporteret i en eller flere kontrollerede undersøgelser, evt. understøttet af dyreeksperimentelle data; 2: kasuistiske meddelelser understøttet af dyreeksperimentelle data; 3: kasuistiske meddelelser alene. Af samme årsag (mangel på undersøgelser) vil det i tabellen angivne 1-tal (kramperisikoen størst hos krampeprædisponerede) for nogle af lægemidlerne være en ekstrapolation fra tilgængelige data til en klinisk hverdag.

Kun lægemidler, hvor risikoen for kramper synes at være større end baggrundsrisikoen for kramper (dvs. over 0,1%) er medtaget. Krampeprædisponerede er i tabellen udelukkende defineret som patienter med tidligere kramper uanset årsag, også patienter med velbehandlet epilepsi.

Tabellen kan af klinikerne anvendes ved udredning af en patient med kramper. I tabellen kan man se, om en patient får et af de lægemidler, hvor det altså med forskellig grad af evidens er dokumenteret, at medikamentet i terapeutiske doser kan give kramper. Tabellen kan også bruges til at vurdere, om et lægemiddel bør undgås til såvel krampeprædisponerede som ikkekrampeprædisponerede patienter.

Artiklen er overvejende baseret på oplysninger fra et større opslagsværk (6), men hvor der har været tvivl om tolkningen af oplysninger heri, eller hvor oplysningerne ikke har været fyldestgørende, er originallitteraturen søgt.

Antipsykotika

De fleste antipsykotika kan inducere epileptiforme eeg-forandringer (optræden af abnorme mønstre, der er specifikke for epileptisk aktivitet).

På trods af dette er forekomsten af kramper hos ikkekrampeprædisponerede patienter i konventionel antipsykotikabehandling mindre end 1%, dog med en dosisafhængig øgning i krampefrekvensen (1, 6-8). En kombination af visse typer af konventionelle antipsykotika - phenothiaziner med andre phenothiaziner eller et tricyklisk antidepressivum - er i tre tilfælde beskrevet at medføre generaliserede tonisk-kloniske krampeanfald og myoklonier inden for en uge efter behandlingsstart. Eeg viste i alle tre tilfælde nedsat frekvens af den dominante elektriske aktivitet. Eeg før og efter behandlingen var hos alle tre normalt (9).

Af de nyere antipsykotika er clozapin det ældste og mest velbeskrevne, også hvad angår bivirkninger. Clozapin inducerede i et studie eeg-abnormiteter, der var forenelige med epileptisk aktivitet hos 78%, mens olanzapin medførte det samme hos 44%. Ingen af patienterne oplevede krampeanfald (8). I præmarketingstudier med clozapin angives der en krampefrekvens (af generaliserede anfald) på 1-3% hos patienter, der ikke er krampeprædisponerede, men beskriver frekvensen som værende dosisafhængig med en kumulativ kramperisiko på 10% efter 3,8 års behandling. I præm arketingstudier med clozapin, givet i terapeutiske doser, angives der en krampefrekvens på 5% hos krampeprædisponerede (1, 8, 10).

I præmarketingstudier med olanzapin og risperidon angives der en krampefrekvens på 0,88% hhv. 0,3% for de to lægemidler, givet i terapeutiske doser til patienter uden krampeprædisponering (1).

Der er således dårlig overensstemmelse mellem hyppigheden af patologiske eeg-forandringer og hyppigheden af kramper.

Antidepressiva

Antidepressivainducerede kramper angives de fleste steder at forekomme med en frekvens på 0,1-1,0% hos patienter uden prædisponering til kramper. Hyppigheden af kramper synes at være positivt korreleret til dosis, den hastighed, hvormed dosis øges, samt forekomst af krampeprædisponerende faktorer. Således er overdosering med fx tricykliske antidepressiva (TCA) forbundet med stor risiko for kramper, mens risikoen for kramper ved terapeutiske doser synes at være minimal (1, 11).

For bupropion, et ældre antidepressivum, der nu anvendes til rygeafvænning under handelsnavnet Zyban, ses en dosisafhængig øgning i krampefrekvensen (11). Ved anvendelse af 300 mg/dag - den ved rygeafvænning maksimalt anbefalede dosis - ses kramper med en frekvens på 0,1% (12).

For gruppen selektive serotonin-reuptake -hæmmere (SSRI) angives der i præmarketingstudier en krampefrekvens på 0,1-0,3% hos ikkekrampeprædisponerede (11, 12). I postmarketingstudier samt i rapporter til det svenske bivirkningsnæven angives det, at SSRI-inducerede kramper oftest er set i forbindelse med høje doser (13).

Lithium er i terapeutiske doser kun sjældent beskrevet at kunne udløse kramper (6).

Immunmodulerede lægemidler

Brug af ciclosporin og interferon er kasuistisk rapporteret at være associeret med kramper. For disse to lægemidler synes sammenhængen at være dosisrelateret. Krampefrekvensen for interferon alfa givet i terapeutiske doser angives i et studie at være 1,3% (6). I flere studier angives der en krampefrekvens for ciclosporin på 1-2% (6).

Behandling med perorale glukokortikoider menes at kunne afsløre en latent epilepsi, men dokumentationen herfor er ringe.

Generelle anæstetika

Enfluran, et inhalationsanæstetikum, er sat i forbindelse med en reduceret krampetærskel. Hos patienter uden kendt epilepsi giver enflurananæstesi hyppigt anledning til en øget forekomst af epileptiforme eeg-forandringer, og der foreligger flere undersøgelser, hvor der beskrives kramper, som er opstået fra fem minutter til otte dage efter operationen. Paradoksalt nok giver isofluran, som er en isomer af enfluran, kun yderst sjældent anledning til lignende eeg-forandringer, og der foreligger kun ganske få rapporter om kramper såvel under som efter anæstesi med isofluran (6, 14).

I gruppen af generelle anæstetika til parenteral anvendelse er propofol sat i forbindelse med flere tilfælde af generaliserede krampeanfald hos mennesker - overvejende hos patienter med kendt epilepsi (6, 14). Samtidig har propofol i dyreeksperimentelle undersøgelser vist sig at have en antikonvulsiv virkning (6, 14), ligesom propofol nogle steder anbefales til behandling af status epilepticus (15).

Antiastmatika

Kramper er velbeskrevet ved behandling med theophyllin, men ses dog hyppigst ved plasmakoncentrationer over 40-50 mg/l (terapeutisk niveau: 10-15 mg/l). Der er imidlertid stor individuel variation i følsomheden, og kramper kan ses ved plasmakoncentationer i det terapeutiske interval. Ældre er mere følsomme end yngre, ligesom patienter med kendt epilepsi samt lungesyge med hypoksæmi løber en større risiko for kramper (6, 14).

Antibiotika

Carbapenemer synes at være mere neurotoksiske end andre antibiotika, og imipenem-cilastatin forårsager hyppigere kramper end meropenem. Dette understøttes også af dyreforsøg. Forsigtighed tilrådes ved behandling med imipenem til patienter med kendt epilepsi eller anden neurologisk sygdom, som disponerer for kramper (1, 6, 14).

Antivirale midler

CNS-bivirkninger i forbindelse med foscarnetbehandling er meget hyppige. I kliniske forsøg er der rapporteret om, at op til 10% får kramper (16). Foscarnet er nu pga. et lavt forbrug afregistreret i Danmark.

Man mener, at cirka 5% af patienterne, der er i ganciclovirbehandling, får en af flere neurotoksiske bivirkninger, inklusive kramper. I enkelte kliniske forsøg finder man op til 10%, der får kramper. Bivirkningerne beskrives som værende dosisafhængige (16).

CNS-bivirkninger er hyppige ved anvendelse af ritonavir, kramper beskrives hos cirka 2%.

Malariamidler

Chloroquin kan forårsage kramper. Hyppigheden af disse kramper er omdiskuteret (17). Kramper er næsten udelukkende beskrevet ved forgiftningsdoser eller hos krampeprædisponerede patienter. I England er chloroquin kontraindiceret til personer med epilepsi.

Mefloquin kan forårsage kramper. Der er rapporteret om neurospykiatriske bivirkninger med hyppigheder fra 1:13.000 (18) til 1:140 (19). Her er der tale om opgørelser over samtlige neuropsykiatriske bivirkninger og ikke kramper specifikt. Mefloquin er kontraindiceret til personer med kendt epilepsi eller kramper af anden årsag. Samtidig brug af quinin og mefloquin øger risikoen for kramper (20).

Lægemidler, hvis krampeinducerende virkning
ses sekundært til andre faktorer

Der har flere steder (1) været rejst mistanke om en øget kramperisiko ved anvendelse af en lang række andre lægemidler end de ovenfor nævnte. Kramper i relation til disse lægemidler synes imidlertid at have årsag i en række sekundære faktorer som anført nedenfor.

Supraterapeutiske plasmakoncentrationer

For mange lægemidler er kramper langt overvejende set ved anvendelse af høje, ikketerapeutiske doser (accidentiel eller intenderet overdosering) eller ved lidelser, der utilsigtet kan medføre en høj plasmakoncentration af lægemidlet, fx nedsat nyrefunktion. I terapeutiske doser synes krampefrekvensen ikke at overstige den spontane krampefrekvens. Dette gælder for kramper, der er opstået i relation til opioid-agonister (specielt pethidin og tramadol) (21-24), sympatomimetika (amphetamin, caffein og ephedrin) (6), de immunmodulerende lægemidler, sulfasalazin og azathioprin samt antihistaminer og kolinesterasehæmmere (Physostigmin, donepezil), øvrige antibiotika end imipenem, calciumantagonister, antiarrytmika, perorale svampemidler samt perorale anthelmintika og NSAID-præparater (6).

Ligeledes er risikoen for kramper ved anvendelse af bupivacain, lidocain og ropivacain tæt korreleret til plasmakoncentrationen samt den hastighed, hvormed denne opnås.

Abstinenskramper

Opioiderne alfentanil, fentanyl, remifentanil og sufentanil er også mistænkt for at besidde et krampetærskelsænkende potentiale. Lægemidlerne er dog kun sat i forbindelse med kramper i forbindelse med seponering efter længere tids anvendelse, hvilket antageligt må opfattes som abstinenskramper (6, 14). Abstinenssymptomer, inkl. generaliserede krampeanfald kan være et endog væsentligt problem ved ophør med benzodiazepiner (14, 15).

Hypoglykæmi

Antidiabetika er ofte mistænkt for at nedsætte krampetærsklen. Hverken insulin, sulfonylurinstoffer, biguanider eller glitazoner synes at udløse kramper per se. Kramper kan imidlertid optræde som en del af symptomatologien ved svær hypoglykæmi. Velregulerede diabetikere har ikke en nedsat krampetærskel, men jo strammere deres diabetes er reguleret, des større er risikoen for tilfælde af hypoglykæmi (25).

Hypotension samt væske/elektrolytforstyrrelser

Kramper ved ACE-hæmmer-behandling er set i relation til hypotension hos børn, og ikke som en bivirkning til ACE-hæmmer-behandlingen per se (6).

Der er i litteraturen beskrevet en varierende hyppighed af cisplatinassocierede kramper (0-10%); retrospektivt er de fleste tilfælde blevet forklaret ved cisplatininduceret hypomagnesiæmi, hyponatriæmi eller hypokalcæmi (6). Hypomagnesiæmi har også været mistænkt som årsag til nogle tilfælde af ciklosporininducerede kramper. Kramper på baggrund af hyponatriæmi er velkendt. Lægemiddelinduceret hyponatriæmi kan ses ved behandling med bl.a. flere anti-epileptika, antidepressiva, desmopressin, diuretika, visse NSAID og visse neuroleptika (6).

Cerebrale lidelser

Præeksisterende cerebral lidelse synes at være årsag til kramper i relation til digoxinbehandling af ældre (cerebral aterosklerose) og til kramper i relation til systemisk behandling med antimykotika og anthelmintika (cerebral infektion), ligesom for kramper i relation til behandling med midler ved hiv-infektion (6).

Receptoranaloger

Visse antiepileptika med GABAerg virkning, fx vigabatrin kan øge forekomsten af absencer ved pyknoleptisk petit mal-epilepsi, da de fremmer aktiviteten af den hæmmende transmitter, GABA (14).

Trods kendskab til nogle af de mekanismer, der betinger et antiepileptikums effekt og bivirkninger, kendes det fænomen, at antiepileptika i visse sammenhænge på uforklarlig vis kan øge anfaldsforekomsten af fx partielle, komplekse anfald (paradoks virkning).

Lene Ørskov Reuther, Klinisk Farmakologisk Enhed, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup.

Antaget den 3. oktober 2002.

H:S Bispebjerg Hospital, Klinisk Farmakologisk Enhed, og

Lægemiddelstyrelsen, Institut for Rationel Farmakoterapi.