Lægemiddelinformation om lercanidipin

Lercanidipin tilhører en ny gruppe af dihydropyridin-calcium-antagonister, er ikke sympaticus-aktiverende og giver sjældent ankelødemer selv ved højeste dosis. Lercanidipin har flere klinisk betydende kontraindikationer og interaktioner (bl.a. med digoxin) end ældre dihydropyridiner. Ved calciumantagonist udløste ødemer kan man overveje dosisreduktion, skift til verapamil eller diltiazem, skift til anden terapeutisk gruppe, eller skift til ét af medlemmerne af den nye calciumantagonistgruppe.

Antihypertensiv behandling med såvel calciumantagonister af dihydropyridingruppen som med verapamil eller diltiazem er solidt dokumenteret via ni store kliniske lodtrækningsundersøgelser publiceret i perioden 1996-2003 med mere end 90.000 patienter. Tre af disse var med placebokontrol, mens de seks seneste sammenlignede calciumantagonister med andre antihypertensiva. Størstedelen af patienterne var ældre med overvejende systolisk hypertension. Der er observeret risikoreduktion for såvel død, apopleksi som for hjerteinsufficiens på ca. 40% sammenlignet med placebo og fraset NORDIL-studiet, hvor diltiazem gav signifikant bedre apopleksibeskyttelse end konventionel behandling på trods af en 4 mmHg ringere effekt på blodtrykket, er der generelt fundet ligeværdighed mellem calciumantagonister og diuretika/betablokkere.

Sammendrag af Lægemiddelstyrelsens
seneste produktresumé om lercanidipin

Ud over lægemiddelstyrelsens produktresumé foreligger to detaljerede oversigtsartikler, hvor baggrundslitteraturen omkring lercanidipin fortolkes, den seneste fra 2003. Lercanidipin er i Danmark registreret til behandling af arteriel hypertension. Dosis er 10-20 mg × 1 daglig, og lercanidipin findes både i 10 mg og 20 mg tabletter med delekærv, og bør indtages mindst 15 min før et måltid. Absorptionen er næsten fuldstændig, biotilgængeligheden lav, men kan dog øges 3-4 gange, når indtagelsen sker 0-2 timer efter et måltid, som ideelt skal være fedtholdigt, hvilket forekommer mindre hensigtsmæssigt hos patienter med forøget kardiovaskulær risiko. Halveringstiden er 8-10 timer, virkningsvarigheden dog 24 timer. Koncentrationen stiger 70% hos dialysepatienter.

Kontraindikationer er graviditet, amning, venstre ventrikel udløbsobstruktion, ubehandlet hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris samt myokardieinfarkt inden for en måned. Der tilrådes forsigtighed ved syg sinusknude, hos ældre samt ved nedsat leverfunktion eller betydeligt nedsat nyrefunktion. Der er ikke påvist teratogenicitet (er tidligere set hos andre dihydropyridiner) eller karcinogenicitet. Lercanidipin udskilles i modermælk. Forplantningsevnen hos dyr påvirkes ikke. Toxiciteten af inaktive metabolitter er ikke undersøgt særskilt.

Klinisk betydende lægemiddelinteraktioner

Ketokonazol, itraconazol og erythromycin kan øge plasmakoncentrationen af lercanidipin kraftigt, hvorfor samtidig behandling bør undgås. Der kan desuden være interaktion med lægemidler, som metaboliseres i leverenzymet CYP3A4 (f.eks. cyclosporin, amiodaron, kinidin og terfenadin). Metoprolol reducerer biotilgængeligheden af lercanidipin med 50%. Grapefrugtjuice bør undgås hos patienter i behandling med lercanidipin. Lercanidipin øger koncentrationen af digoxin, og øget kontrol er nødvendig ved samtidig behandling. Endelig øges koncentrationen af simvastatin med ca. 50% ved lercanidipinbehandling (næppe klinisk betydende i negativ forstand).

Væsentlige kliniske undersøgelser med lercanidipin
Antihypertensiv effekt/sammenligning med andre calciumantagonister

Effekten på blodtrykket er i korttidsstudier [1, 2] og i længerevarende studier over 1/2 -2 år [3, 4] fundet at være på niveau med øvrige dihydropyridin-calciumantagonister. I to studier har man set specifikt på de ældre patienter. I ELLE-studiet [3] anvendtes ret små doser af lercanidipin (kun 5 mg), og ret få bivirkninger blev observeret. Doser på 10-20 mg er ligeledes vist at være veltolereret hos ældre sammenlignet med andre dihydropyridiner [1]. En mellemstor patientgruppe i en undersøgelse, der foreløbigt er publiceret som abstract [5], med 175 nyreinsufficiente, som allerede var i behandling med ACE-hæmmer eller A II-antagonist, tålte generelt tillæg af lercanidipin godt. Ingen fik diuretika. Ingen tilfælde af perifere ødemer blev registreret, men tre patienter fik bivirkninger med relation til vasodilatation. P-kreatinin var uændret efter seks måneders behandling, men kreatinin-clearance steg signifikant og plasma-kolesterol faldt signifikant. Interessante fund, som må bekræftes i større kontrollerede undersøgelser. Blandt type 2-diabetikere med mild til moderat hypertension sås i en lille undersøgelse [2] uden placebogruppe et pænt blodtryksfald under lercanidipinbehandling og en gunstig effekt på fasteblodsukkeret og hæmoglobin A1c . I en blindet, randomiseret undersøgelse af 180 type 2-diabetespatienter med essentiel hypertension og mikroalbuminuri [6] fandt man samme effekt på såvel blodtryk som på albuminudskillelsen af ACE-hæmmeren ramipril (5 mg dgl.) som af lercanidipin (10 mg dgl.). Urinalbuminudskillelsen faldt i begge grupper signifikant med ca. 25%.

Sympatiske nervesystem

Plasma-noradrenalin og den sympatiske nerveaktivitet blev målt før og efter baroreceptor-manipulation på 28 ubehandlede patienter med essentiel hypertension [7]. Den sympatiske aktivitet steg initialt under behandling, men faldt betydeligt efter otte uger, mere på lercanidipin 10 mg daglig end på felodipin 10 mg dgl. Effekten af 20 mg lercanidipin blev ikke undersøgt. I en anden undersøgelse af 60 patienter [4] sås, at det perifere sympatiske nervesystem var aktiveret på nifedipin GITS (retarderet præparat) 30-60 mg efter 24 ugers behandling, men ikke på lercanidipin 10-20 mg. Til forskel fra nifedipin GITS medførte lercanidipin ikke nogen stigning i plasma-noradrenalin. Ingen af stofferne gav takykardi. Den baroreceptormedierede sympatikusaktivering synes således mindre udtalt under lercanidipinbehandling end under behandling med ældre dihydropyridincalciumantagonister.

Perifere ødemer

Ved måling af underbenets volumen med en simpel metode sås ingen volumenforskel ved 5 mg amlodipin vs. 10 mg lercanidipin [8]. Ved 10 mg amlodipin steg underbenets volumen betydeligt, mens 20 mg lercanidipin ikke gav nogen volumenstigning. Blodtrykseffekten var ens i de to grupper, og i øvrigt fandtes ingen korrelation mellem blodtryksreduktion og ødemtendens. 10% havde fortsat efter otte ugers behandling klinisk tydeligt benødem på 20 mg lercanidipin mod hele 33% på 10 mg amlodipin. I en anden undersøgelse havde 30 mg nifedipin GITS (retarderet) samme effekt på blodtrykket som 10 mg lercanidipin, begge stoffer øgede volumen og vævstryk i forhold til placebo, men nifedipin GITS gav en dobbelt så stor stigning i både ankel-fod-volumen og vævstryk [9]. En klinisk 12-måneders-undersøgelse a f 828 ældre [1] påviste, at såvel lercanidipin som et andet nyere dihydropyridin, lacidipin gav væsentligt sjældnere ankelødemer end amlodipin (hhv. 9%, 4% og 19%). Påfaldende mange af disse ældre patienter på alle behandlinger rapporterede ødemrelaterede symptomer såsom fornemmelse af hævelse (35%, 34% og 50%) eller tunghed i benene (33%, 31% og 45%). Som følge af grundig dataindsamling observeredes ligeledes hyppige klager over træthed (32-37%), svimmelhed (30-35%), hovedpine (27-33%), flushing (24-26%) og fornemmelse af palpitationer (18-24%). En placebogruppe ville have været opklarende. De mest markante forskelle var dog symptomer og objektive fund relateret til ankelødemer. Det formodes, at de forskellige dihydropyridiner påvirker præ- og postkapillære kar forskelligt, men nogen sikker forklaring på forskellen i ødemtendens foreligger ikke. Der synes ikke at være tale om en påvirkning af stillingsbetingede vasokonstriktor mekanismer [10].

Calciumantagonister er således generelt veltolererede stoffer, og der synes ikke at være betydende forskelle i tolerabilitet mellem dihydropyridiner, bortset fra mht. tendensen til udvikling af ankelødemer ved høje doser af ældre dihydropyridiner, som forekommer væsentligt sjældnere ved anvendelse af høje doser af de nyere dihydropyridiner (lacidipin og lercanidipin).

Konklusion

Lercanidipin er en af flere nyere calciumantagonister af dihydropyridingruppen registreret til behandling af hypertension. Lercanidipin giver mindre tendens til ankelødemer end de ældre dihydropyridiner ved de høje doser på trods af samme grad af blodtrykssænkning. Der synes ikke at være uhensigtsmæssige metaboliske effekter, og tolerabiliteten er generelt god. Der synes også at være mindre aktivering af det perifere sympatiske nervesystem og af baroreceptorfunktionen sammenlignet med ældre dihydropyridiner, hvilket er fordelagtigt ved behandling af essentiel hypertension. Lercanidipin har flere kontraindikationer end ældre dihydropyridiner, herunder graviditet, pågående akut kardiel iskæmi og ubehandlet hjerteinsufficiens, og der er klinisk betydende interaktioner, hvoraf de observerede med erythromycin (som bør undgås) og digoxin (øget kontrol påkrævet ved samtidig administration) må formodes at have størst kvantitativ betydning hos hypertensionspatienter.

Lercanidipin er således et blandt flere mulige alternativer til behandling af essentiel hypertension, hvis calciumantagonistbehandling findes velindiceret og ældre dihydropyridiner udløser ankelødemer. Andre mere nærliggende løsninger, hvis dette problem opstår, er skift til en non-dihydropyridin-calciumantagonist (verapamil eller diltiazem) eller til en anden terapeutisk gruppe i ventetiden på større kliniske undersøgelser med de nye dihydropyridiner.

Kent Lodberg Christensen , Medicinsk-Kardiologisk Afdeling A, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8800 Århus C.
E-mail: klc@dadlnet.dk

Antaget: 20. september 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Ovenstående artikel hviler på en større referencegennemgang end litteraturlistens ti numre. En fuldstændig referenceliste kan rekvireres hos forfatteren.