Lægemiddelinteraktioner hos intensivpatienter

Introduktion: Formålet med studiet var at undersøge hyppigheden af potentielle lægemiddelinteraktioner (PLI) inden for det første indlæggelsesdøgn på intensivafdelingen, hvilke lægemidler der oftest er involveret i de fundne PLI og den kliniske betydning af disse.

Materiale og metoder: Medicindata fra samtlige intensivpatienter (n = 102), der var indlagt over en periode på tre måneder, blev undersøgt for PLI. PLI blev evalueret med interaktionsmodulet i Micromedex.

Resultater: Fire patienter blev ekskluderet, da deres medicinske behandling kun omfattede et lægemiddel. I gennemsnit blev 98 patienter behandlet med ti lægemidler pr. patient. I alt blev der fundet 242 PLI, gennemsnitlig 2,5 interaktioner pr. -patient. De lægemidler, som oftest var involveret i PLI, var antitrombotiske midler, opioider, loop-diuretika, angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere, betablokkere, nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), kortikosteroider, quinoloner, hjerteglykosider, thiazider, anæstetika, antidepressiva, antiepileptika og sedativa.

Konklusion: Det fundne antal interaktioner er højt sammenlignet med et nyere studie. Hovedparten af de fundne interaktioner var almene kombinationer, som håndteres gennem patientmonitorering, dosisjustering eller pausering af lægemidler. Det er derfor vigtigt at gennemgå patienters medicinering daglig.

Konklusion: Af de inkluderede patienter var 71% udsat for en eller flere PLI. I gennemsnit blev der fundet 2,5 PLI pr. patient. Antitrombotiske midler, opioider og loop-diuretika var de lægemiddelgrupper, som hyppigst var involveret i interaktioner. Den kliniske betydning varierede, da hovedparten af de fundne PLI var almene kombinationer.

En norsk undersøgelse på intensivpatienter har vist, at denne patientgruppe i gennemsnit behandles med 7,4 lægemidler [1]. Til sammenligning har en dansk undersøgelse af receptdata fra fynske medicinbrugere vist, at en tredjedel af den undersøgte befolkning var i behandling med to eller flere lægemidler. Af disse modtog 15,6% kombinationer af lægemidler, som -potentielt kunne medføre interaktioner. De fynske medicinbrugere blev i gennemsnit behandlet med 3,4 lægemidler [2]. Der er tidligere vist en sammenhæng mellem antallet af lægemidler og antallet af potentielle lægemiddelinteraktioner (PLI) [3]. Det forventes derfor, at der er større risiko for PLI for intensivpatienter end for patienter i primærsektoren.

Formålet med dette studie var at: 1) undersøge hyppigheden af PLI ved at tage et øjebliksbillede af den enkelte patients lægemiddelordinationer inden for det første indlæggelsesdøgn, 2) at identificere, hvilke lægemiddelgrupper de fundne lægemiddelinteraktioner omfatter, 3) at vurdere den potentielle kliniske betydning af de fundne PLI ud fra hyppighed og kategorisering af alvorlighed i en interaktionsdatabase samt ved vurdering af en intensivoverlæge og en klinisk farmaceut.

Materiale og metoder
Patienter og dataindsamling

Medicindata blev registreret på samtlige intensiv-patienter (n = 102), som blev indlagt over en periode på tre måneder i foråret 2007. Studiet blev foretaget på Intensivafdelingen (ITA) Regionshospitalet Horsens, Brædstrup og Odder, som er en multidisciplinær terapiafdeling, der modtager patienter fra specialerne ortopædi, parenkymkirurgi, gynækologi, medicin og psykiatri. Afdelingen er klassificeret som niveau 1, idet kontinuerlig dialyse ikke udføres, men afdelingen opfylder i øvrigt betingelserne for et niveau 2-afsnit. ITA råder over seks intensive pladser med mulighed for respirationsunderstøttende terapi.

Medicindata blev registreret inden for første indlæggelsesdøgn og blev fundet via medicinregistret i den Elektroniske Patient Journal og i observationsskemaer. Pauseret medicin blev medtaget under registreringen.

Analyse af potentielle lægemiddelinteraktioner

PLI i de indsamlede medicindata blev evalueret med interaktionsmodulet Drug-Reax i Micromedex, der er et uafhængigt klinisk informationssystem til læger og farmaceuter [4]. Interaktionsdatabasen arbejder på lægemiddelniveau og giver en beskrivelse af interaktionen, alvorligheden, kvaliteten af dokumentationen og referencer til anvendt litteratur. Baggrundsinformation i databasen vurderes af et netværk af specialister og hentes fra medicinsk/farmaceutisk litteratur, lægemiddelproducenter, centre for lægemiddelinformation, forgiftningscentraler og eksterne specialister [4].

PLI blev kategoriseret efter alvorlighed ifølge definitionerne anvendt i Micromedex [4]:

Alvorlighed af interaktioner:

Kontraindiceret: Samtidig anvendelse af lægemidlerne er kontraindiceret.

Alvorlig: Interaktionen kan være livstruende og/eller påkræve medicinsk intervention for at minimere eller forhindre alvorlige utilsigtede hændelser.

Moderat: Interaktionen kan forårsage en forværring af patientens tilstand og/eller påkræve en ændring i behandlingen.

Dokumentation for interaktioner blev opdelt ifølge Micromedex i udmærket, god, rimelig, dårlig, usandsynlig og ukendt . Kun interaktioner med dokumentationsgraden udmærket, god og rimelig blev inkluderet. Patienter, som blev behandlet med < to lægemidler, blev ekskluderet fra studiet.

Fundne PLI blev registreret i et Excelregneark med angivelse af alvorlighed og dokumentationsgrad samt involverede lægemidler og tilhørende anatomical therapeutic chemical (ATC)-koder.

Den kliniske betydning af de fundne interaktioner blev vurderet af en overlæge fra ITA og en klinisk farmaceut.

Resultater

I alt blev der inkluderet 98 patienter med en gennemsnitsalder på 62,5 år. Fire patienter blev ekskluderet, da de kun var i behandling med et lægemiddel. De inkluderede patienter var fordelt på specialerne organkirurgi 39% (n = 38), medicin 35% (n = 34), ortopædkirurgi 17% (n = 17), gynækologi 6% (n = 6) og hjertemedicin 3% (n = 3). De inkluderede patienter blev tilsammen behandlet med 976 lægemidler - i gennemsnit 10 pr. patient (spændvidde: 2-24). Der blev fundet 242 PLI, et gennemsnit på 2,5 PLI pr. patient (spændvidde: 0-11). En eller flere PLI blev fundet hos 71% (n = 71) af patienterne. Pausering af et eller begge involverede lægemidler forekom i 24% (n = 57).

De ti hyppigst PLI involverede opioider, antitrombotiske midler, loop-diuretika, ACE-hæmmere, glukokortikoid er, quinoloner, thiazider, betablokkere, calciumantagonister, benzodiazepiner og non-steroide antiinflammatoriske (NSAID)-præparater (Tabel 1 ).

I Tabel 2 er de lægemiddelgrupper, som hyppigst (> ti gange) var involveret i de identificerede PLI, opgjort.

De fundne PLI var fordelt på tre alvorlighedsgrader, moderat, alvorlig og kontraindiceret (Tabel 3 ). Fire PLI var kontraindicerede, men blev vurderet til ikke at være klinisk relevante. Blandt de 114 interaktioner, som blev kategoriseret alvorlig, var der flere, som kunne resultere i samme utilsigtede hændelse. Fire af de utilsigtede hændelser blev vurderet til at kunne have en potentiel klinisk betydning (Tabel 4 ).

Diskussion

Lægemiddelinteraktioner kan både være tilsigtede og utilsigtede. Bjerrum et al har tidligere beskrevet, at en interaktion opstår, når virkningen af et lægemiddel påvirkes af en samtidig eller forudgående indtagelse af et andet lægemiddel. En interaktion har klinisk betydning, hvis den øger lægemidlets toksicitet eller virkning [2]. En interaktion kan anvendes terapeutisk uden at have en negativ klinisk betydning. I andre tilfælde kan konsekvensen af en interaktion styres gennem monitorering af patienten og/eller dosisjustering af et eller flere af de pågældende lægemidler. Dette betyder, at interaktioner, der er klassificeret som kontraindiceret,alvorlig eller moderat, kan være almindeligt anbefalede kombinationer af lægemidler. Eksempler på dette kunne være samtidig anvendelse af et thiazid og en ACE-hæmmer eller en calcium-antagonist og en betablokker.

Hyppige lægemiddelgrupper i forbindelse med potentielle lægemiddelinteraktioner

Tabel 2 er en opgørelse af de lægemiddelgrupper, som hyppigst var involveret i PLI. Ikke overraskende omfatter Tabel 2 lægemidler, som ofte anvendes af danske medicinbrugere, hvilket bekræftes i et studium af Bjerrum et al [2], i hvilket man inkluderede receptdata fra 471.732 fynske medicinbrugere. Studiet viste, at diuretika, ACE-hæmmere, digoxin, betablokkere, kalciumblokkere, NSAID, perorale antidiabetika og antikoagulerende midler fandt den største grad af anvendelse og hyppigst var involveret i PLI. En forskel mellem indeværende studie og studiet af Bjerrum et al [2] blev observeret. Opioider var således involveret i 24% af de observerede PLI i indeværende studie modsat kun 0,9% blandt de fynske medicinbrugere [2]. Over halvdelen af de inkluderede intensivpatienter (56%) var overført fra en kirurgisk afdeling, og det er derfor forventeligt, at opioider i højere grad anvendtes.

Klinisk betydning af hyppige potentielle lægemiddelinteraktioner

De ti hyppigste fundne PLI er præsenteret i Tabel 1. Samtidig anvendelse af betablokkere og calciumantagonister kan potentielt øge risikoen for hypotension og bradykardi [4]. Denne kombination anbefales ofte i behandling af hypertension. En øget risiko kan dog have potentielt fatale følger for intensivpatienter, idet kredsløbssvigt er et af de mest almindelige forekommende organsvigt hos disse patienter [5]. Håndtering af denne interaktion omfatter monitorering af hjertefunktion og blodtryk [4].

Otte ud af de ti hyppigste PLI kunne påvirke den respiratoriske funktion, øge risikoen for blødning -eller forårsage utilsigtede hændelser i forbindelse med anvendelsen af ACE-hæmmer [4]. Respiratorisk depression udgør hovedparten af alvorlige bivirkninger i forbindelse med opioider, men kan forebygges gennem monitorering af patientens respiratoriske funktion [6]. Potentielt øget risiko for blødning blev set ved interaktioner, som involverede heparin i kombination med diclofenac, tenoxicam eller acetylsalicylsyre. I alle registrerede tilfælde blev acetylsalicylsyre anvendt i lav dosis som blodfortyndende middel. Denne kombination kan anvendes, når personalet er opmærksom på den øgede risiko for blødninger [4]. Ved kombination af heparin og diclofenac eller tenoxicam kan NSAID'et pauseres eller erstattes med et andet smertestillende middel [4]. ACE-hæmmere i kombination med furosemid eller bendroflumethiazid kunne potentielt medføre ortostatisk hypotension ved første dosis af ACE-hæmmeren. Kombinationen er -almindelig anvendt og håndteres ved at monitorere patienten. Kombination af ACE-hæmmer og acetyl-salicylsyre kunne potentielt reducere effekten af ACE-hæmmeren, dog kun i acetylsalisylsyredoser der er større end de i studiet anvendte [4]. Pågældende ITA har en politik om at pausere NSAID og ACE-hæmmere på grund af nefrotoksicitet og dermed risiko for udløsning af akut nyresvigt [7]. Denne praksis ses ikke entydigt, hvilket kan skyldes, at registreringen af medicindata blev foretaget, før der var taget endelig stilling til patientens medicinske behandling (Tabel 2). I det omfang pausering finder sted, har de interaktioner, som involverer NSAID eller ACE-hæmmere, ikke en reel klinisk indflydelse på ITA. Ved overflytning vil en del af de pauserede lægemiddelbehandlinger blive genoptaget, og graden af patientmonitorering ville blive reduceret. Disse interaktioner kan derfor blive aktuelle ved overflytning, og det er derfor vigtigt fortsat at revidere og sanere medicinlisten inden udskrivelse. Omfanget af denne problemstilling kunne have været kortlagt ved at følge patienternes behandling, efter de var blevet overført til stamafdelingen.

Klinisk betydning af ikkehyppige lægemiddelinteraktioner

Af de fundne PLI blev 49% karakteriseret som kontraindiceret eller alvorlige og kunne herved - ifølge Micromedex - have potentielt alvorlige konsekvenser for patientens tilstand (Tabel 3). På trods af dette blev hovedparten af de alvorlige PLI vurderet at være uden reel klinisk betydning på ITA, hvilket skyldtes patientmonitorering og pausering af lægemidler samt, at de er almindelige anbefalede kombinationsbehandlinger.

Tre ud af de fire fundne kontraindicerede PLI skyldtes samtidig anvendelse af ketorolac og tenoxicam, diclofenac eller acetylsalicylsyre. Den potentielle konsekvens er øget risiko for gastrointestinal blødning [4]. Der er ikke rationale for samtidig behandling med to NSAID-præparater, hvorfor et af præparaterne bør seponeres. Idet acetylsalicylsyre blev anvendt som blodfortyndende middel, er der -rationale for samtidig anvendelse af et andet NSAID. Samtidig anvendelse af midazolam og itraconazol kan potentielt medføre øget koncentration af midazolam med øget sedation til følge [4]. Interaktionen håndteres ved dosisjustering og overvågning.

Blandt de alvorlige PLI fandtes grupperinger, som kunne resultere i samme utilsigtede hændelse (Tabel 4). Potentielt øget risiko for kardiotoksicitet, myopati og rabdomyolyse, serotoninsyndrom og digoxinforgiftning vurderes at kunne have klinisk betydning. Rabdomyolyse er en af de udløsende faktorer til akut nyresvigt [5, 8], hvilket bringer mortaliteten hos kritisk syge patienter op på 50-70% [5]. I forbindelse med anvendelse af simvastatin og chlarithromycin bør simvastatin pauseres så længe behandlingen med clarithromycin står på [4]. Øget risiko for myopati og rabdomyolyse ved samtidig anvendelse af simvastatin og amiodaron kan undgås ved at udskifte simv astatin med eksempelvis pravastatin [4]. Ved samtidig anvendelse af tramadol og enten mirtazapin, venlafaxin eller citalopram bør patienten monitoreres for udvikling af serotoninsyndrom. Opstår der komplikationer, bør involverede lægemidler seponeres [4]. Tramadol kan eventuelt erstattes af en anden type smertestillende medicin. Interaktion mellem digoxin og verapamil, spironolacton eller clarithromycin kan håndteres ved monitorering af plasmadigoxinniveau og dosisjustering af digoxin [4].

Fælles for de PLI, der blev fundet i dette studie er, at de er håndterbare, så længe de er kendte. Dette er i overensstemmelse med et tidligere studie af Manzi & Shannon, hvor man fandt, at kendskab til PLI er den bedste måde at forhindre dem på [9]. Det er derfor vigtigt at gennemgå den enkelte patients lægemiddelbehandling dagligt med henblik på identificering og håndtering af interaktioner.

Konklusion

Dette studies resultater viste, at 71% af de inkluderede intensivpatienter var udsat for en eller flere PLI inden for det første indlæggelsesdøgn. Gennemsnitligt fandtes 2,5 PLI pr. patient. Fundne PLI omfattede antitrombotiske midler, opioider, loop-diuretika, ACE-hæmmere, betablokkere, NSAID, kortikostero-ider, quinoloner, hjerteglykosider, thiazider, anæstetika, antidepressiva, antiepileptika og sedativa. Af de fundne PLI blev 49% kategoriseret som alvorlige eller kontraindicerede. Den kliniske betydning varierede, da hovedparten af de fundne PLI var alment anvendte kombinationer, som normalt kan håndteres gennem monitorering af patienten, dosisjustering eller pausering af et af de involverede lægemidler.

Det er derfor vigtigt at gennemse den enkelte patients medicinliste dagligt med henblik på identifikation af PLI.

Charlotte Olesen , Sundvej 30, DK-8700 Horsens.

E-mail: charlotte.olesen@horsens.rm.dk

Antaget: 8. februar 2009

Interessekonflikter: Ingen