Laktatacidose ved behandling af type 2-diabetes med metformin

I Sverige har man i perioden 2000-2008 registreret en tidobling af antallet af metforminassocieret laktatacidoser (MALA)-tilfælde [1]. Forbruget af metformin (MET) er tredoblet i samme periode [1], hvilket svarer til det danske forbrug. Stigningen i laktatacidosehyppighed er især registreret hos ældre dehydrerede patienter, der oftest har været i kombinationsbehandling med MET og angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere, og man maner derfor fra svensk side til forsigtighed ved behandling af denne patientgruppe [1].

I både danske og internationale kliniske retningslinjer anbefaler man samstemmende MET som førstevalgspræparat [2-4]. Ifølge tal fra Lægemiddelstyrelsen fik 94% af nye patienter med diabetes udskrevet MET i 2011 mod bare 30% ti år tidligere [5]. Det er i større studier påvist, at glukosekontrol med MET er forbundet med en risikoreduktion på 32% for ethvert diabetesrelateret endepunkt [6-8]. MET anbefales både til normal- og overvægtige uanset alder og kardiologisk komorbiditet (inkl. velbehandlet hjerteinsufficiens (HI)) [2-4].

Der foreligger fortsat ikke god evidens for, hvornår MET bør være kontraindiceret. I et Cochranereview fra 2010 fandt man ingen statistisk signifikant forskel i antallet af laktatacidosetilfælde i den MET-behandlede gruppe og kontrolgruppen [8].

I takt med den stærkt stigende anvendelse af MET i Danmark, hvor en fremskrivning viser, at antallet af patienter med diabetes mellitus type 2 vil være fordoblet i løbet af de kommende ti år [9], når det sammenholdes med en udvidelse af indikationsområdet [7, 8, 10], er det derfor atter relevant at fokusere på laktatacidose. En sjælden, men alvorlig tilstand med en mortalitetsrate på 30-50% [7].

Denne artikel omhandler mekanismer for udviklingen af laktatacidose, og potentielle risikogrupper identificeres.

INCIDENSEN AF METFORMINASSOCIERET LAKTATACIDOSE

MALA er defineret som en metabolisk nonhypoksisk acidose med højt anion gap , pH < 7,35 og S-laktat-koncentration på > 5 mmol/l. Incidensen af MALA kendes ikke, men er oftest angivet til 3-9 tilfælde pr. 100.000 patientår [8, 11].

I en nyligt publiceret hollandsk undersøgelse var incidensen på 47 pr. 100.000 patientår, dvs. 5-16 gange så høj som hidtil antaget [11]. Estimatet blev foretaget på grundlag af journalgennemgang af samtlige indlæggelser i perioden 2000-2008, hvor patienterne som inklusionskriterium havde fået målt S-MET-koncentration [11]. I 69% af tilfældene fandt man ved undersøgelsen, at der ved indlæggelsen var en underliggende øget risiko for laktatacidose: primært leverinsufficiens, akut myokardieinfarkt (AMI), diare og/eller dehydrering. Endvidere havde 81% akut nyresvigt [11].

I Danmark er der i perioden 2000-2009 blevet indrapporteret 2-5 tilfælde årligt til Lægemiddelstyrelsens bivirkningsdatabase (Tabel 1 ). Hermed konstateres i modsætning til i Sverige en stabil indrapporteringsrate, trods en tilsvarende stigning i definerede døgndoser af MET.

VIRKNINGSMEKANISME

Virkningsmekanismen for MET er trods mere end 50 års anvendelse ikke fuldstændigt klarlagt. Der er overvejende enighed om, at MET's virkning på glukosemetabolismen primært foregår i leveren ved nedsat glukoseproduktion [12, 13]. MET passerer cellemembraner dårligt ved passiv diffusion, men optages aktivt i leveren vha. de organiske kationtransportere OCT1 og OCT3 [14]. OCT1, der udviser genetisk variation, kan være en af forklaringerne på, hvorfor op mod en tredjedel af patienterne ikke har optimal effekt af MET [14]. Det er endvidere påvist, at hos mus, der mangler OCT1-transporteren, stiger S-laktatniveauet ikke ved intravenøs indgift af MET [10].

Efter optagelsen i hepatocytterne sker der en hæmning af kompleks 1 i den mitokondrielle respirationskæde [15] (Figur 1 ). Derudover sker der en stimulering af den adenosinmonofosfat (AMP)-aktiverede proteinkinase (AMPK), der fungerer som cellens energisensor og aktiveres ved en stigning i AMP/adenosintrifosfat (ATP)-ratioen [15]. MET forårsager et dosisafhængigt fald i ATP-mængden, hvorimod glukosemangel (sult/faste) og hypoksi øger mængden af AMP [15]. Stimulering af AMPK medfører herefter aktivering af glykolysen, hæmning af glukoneogenesen og øget dannelse af pyruvat, der videreomdannes til laktat [10]. Sidstnævnte sker - trods tilstrækkelig ilttilførsel - pga. hæmning af respirationskæden. Dermed sker der en nettoeffluks af laktat ud i blodbanen. I studier har man dog fundet, at der skal ske en forholdsvis høj ophobning af MET (2 mmol/l) i mitokondrierne for at hæmme respirationskæden, men også at MET kan koncentreres i mitokondrierne op til 100 gange mere end i plasma [10]. MET optages i erytrocytter og udskilles fra blod med en t1/2 på ca. 20 timer [14]. MALA er altså en kombination af stimulering af anaerob laktatproduktion og defekt laktatelimination i leveren forårsaget af leversvigt og akkumulation pga. manglende udskillelse i nyrerne [10]. Ved alvorlig MALA har man opnået en væsentlig reduktion af mortaliteten til 10% gennem aggressiv hæmodialyse [16] Tabel 1.

RISIKOGRUPPER

Diabetes er i høj grad en vaskulær sygdom, som diagnosticeres hos flere og flere ældre. MET har effekt på det perifere arterielle flow og reducerer risikoen for myokardieinfarkt og koronar restenose samt forbedrer overlevelse ved HI [10]. Det er meget uspecifikt, at der i produktresumeet står anført, at MET er kontraindiceret ved akut eller kronisk lidelse, som kan medføre vævshypoksi [10]. Graden af organinsufficiens (nyrer, hjerte, lunger og lever), som kontraindicerer brug af MET, er ikke veldefineret pga. manglende kliniske undersøgelser.

Ved gennemgang af data fra indrapportering til Giftlinjen, Bispebjerg Hospital (Tabel 1), er det fundet, at indtag af høje doser MET ikke i sig selv er forbundet med øget letalitet [17], hvilket er i overensstemmelse med litteraturen på området [10, 18]. Der er heller ikke fundet relation mellem MET-koncentrationen i serum og laktatkoncentrationen, graden af acidose og prognosen ved MALA [10, 11, 19].

Risikoen for laktatacidose ved samtidig nyreinsufficiens (NI) kunne ikke estimeres i Cochranereviewet, idet patienter med NI enten var ekskluderet (59%) eller ikke var angivet i studierne [8]. Man har i flere veldokumenterede studier påvist, at det ikke er kronisk nedsat nyrefunktionsnedsættelse, der i sig selv bevirker øget forekomst af laktatacidose, endsige kan prædiktere, hvor alvorligt forløbet bliver [10, 11, 20]. MET udskill es 4-5 gange hurtigere end kreatinin, dvs. at 90% af dosis er elimineret inden for 12 timer. MET elimineres eksklusivt renalt, og der er direkte korrelation mellem nedsat kreatinin- og MET-udskillelse [14]. For nylig er der fokuseret på evidensen for, at såvel akut som kronisk NI øger risikoen for udvikling af laktatacidose [11, 20, 21]. Konklusionen er, at patienter med kronisk nyresvigt kan behandles med MET, men dosis bør reduceres i takt med faldende estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) [11, 20, 21]. Der er konsensus om, at MET kan anvendes ned til eGFR på 30 ml/min/1,73 m2 [8, 10, 11, 14, 20, 21]. Mange reducerer imidlertid MET-dosis allerede ved eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 , selvom der ikke er evidens herfor. En pragmatisk anbefaling kan være at halvere MET-dosis f.eks. til 500 mg × 2 dagl. ved eGFR 30-44 ml/min/1,73 m2 og ikke overskride 1.500 mg MET dagl. ved eGFR 45-59 ml/min/1,73 m2 . MET akkumuleres primært ved alvorlig akut indsættende nyrefunktionsnedsættelse [10, 20], hvorfor akut NI er en absolut kontraindikation [11, 20, 21]. Volumendepletion, hypoperfusion og hypoksi som følge af kardiogent shock eller leversvigt, synes ydermere at være af stor betydning for mortalitetsraten [10, 11, 20]. Den hurtige elimination af MET betyder, at det ikke er nødvendigt at pausere med MET-behandling før på selve dagen for undersøgelser med jodholdige kontrastvæsker hos patienter med normal nyrefunktion [22]. Der er enighed om, at behandlingen tidligst bør genoptages efter 48 timer [19], også selvom plasmakreatininkoncentrationen er i normalområdet forinden, da kontraststofinduceret nefropati kan opstå op til tre døgn efter intravenøs indgift af kontrastmidlet [10, 22]. Risikofaktorer i forbindelse med disse røntgenundersøgelser er kronisk NI, dehydrering, HI og samtidig brug af andre nefrotoksiske lægemidler [22].

Kardielle kontraindikationer for MET er omdiskuteret. Konsensus er, at MET har en positiv effekt på risikoreduktion ved kardiovaskulær sygdom, men bør seponeres ved akut koronart syndrom (AMI og ustabil angina pectoris), kardiogent shock og svær kronisk HI [19]. Der foreligger beskeden evidens for sammenhæng mellem graden af HI og MALA. Der er konsensus om at undlade MET til New York Heart Association (NYHA)-klasse IV, men det er uafklaret, om MET kan gives ved NYHA-klasse III.

Mens både nefrologiske og kardielle kontraindikationer har været revideret adskillige gange, er betydningen af leverinsufficiens sparsomt belyst. Der er enighed om, at svær kronisk leverinsufficiens, f.eks. svær cirrose, kontraindicerer behandling med MET, men om det er tilrådelig ved let til moderat leverinsufficiens er uafklaret.

Hvilken grad af lungeinsufficiens, hvor MET-behandling fortsat kan anvendes, er ligeledes uafklaret. En kombination af moderat insufficiens af flere af organerne nyrer, hjerte, lever og lunger anses imidlertid for at være en kontraindikation for behandlingen.

Interessant er det, at leverinsufficiens er den næsthyppigste årsag til organsvigt ved MALA med en højere mortalitetsrate end observeret ved kardiogent shock [10, 11, 20, 21]. Især fald i den hepatiske clearance af laktat og nedsat protrombinkoncentration har vist sig at være prognostisk afgørende [10, 18]. I et nyligt publiceret studie fandt man, at den gennemsnitlige protrombintid var faldet til 23% hos de patienter, der døde, mens den var på 82% hos dem, som overlevede MALA [10, 18]. Protrombinniveauet kan formentlig anvendes som selvstændig markør for mortalitetsrisiko ved MALA i modsætning til pH og koncentrationen af hhv. S-MET og S-laktat [10, 18] (Figur 1).

KONKLUSION

I klinisk praksis kan MET anvendes ved kronisk NI ned til en eGFR på 30 ml/min/1,73 m2 [8, 10, 11, 14, 20, 21]. Ved akut NI (herunder NI forårsaget af dehydrering og infektion) akkumuleres MET [1, 10, 11, 18, 21], hvorfor behandlingen skal pauseres ved disse tilstande. Ved dehydrering vurderes det samtidig, om der skal pauseres med diuretika og andre potentielt nefrotoksiske farmaka. Af nefrotoksiske farmaka dilaterer ACE-hæmmere og angiotensin II-antagonister de efferente nyrearterioler, mens nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) kontraherer de afferente arterioler. Alle tre lægemidler kan i øvrigt også i sig selv medføre akut NI.

Ved ophobning stimulerer MET glykolysen, samtidig med at der sker en øget videreomdannelse til laktat pga. hæmning af respirationskæden. Hos disse patienter med begyndende MALA skal behandling med MET pauseres øjeblikkeligt. Får patienten samtidig andre nefrotoksiske lægemidler herunder renin-angiotensin-hæmmere eller NSAID, bør pausering af disse lægemidler overvejes, da de forværrer tilstanden [1, 10]. Det samme gør sig gældende for diuretika. Det er dog ikke koncentrationen af MET, der i sig selv er prædiktor for udfaldet af MALA, men derimod tilstedeværelsen af komorbide lidelser, der i sig selv forårsager vævshypoksi. Størst mortalitetsratio ved MALA ses således ved leverinsufficiens efterfulgt af kardiogent shock.

Hanne Rolighed Christensen , Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV.

E-mail: Hchr0006@bbh.regionh.dk

ANTAGET: 19. januar 2012

FØRST PÅ NETTET: 5. marts 2012

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

En fuldstændig referenceliste kan fås ved henvendelse til førsteforfatteren.

1. Personne M. Oroande ökning av antalet intoxikationer med metformin. Läkartidningen 2009;106:994.
2. Guidelines for type 2-diabetes. København: Dansk Selskab for Almen Medicin, Dansk Endokrinologisk Selskab, Institut for Rationel Farmakoterapi, 2011.
3. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The management of type 2 diabetes. www.nice.org.uk/nicemedia/live/.../56134.pdf (10. aug 2011).
4. Roadbard HW, Jellinger PS, Davidson JA et al. Statement by an American association of the clinical endocrinologist/american college of endocrinology concensus panel of type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endo Pract 2009, report no. 15.
5. www.laegemiddelstyrelsen.dk/statistik/Forbrugsanalyser/polypharmaci_dia…. Polyfarmaci i diabetesbehandlingen (10. aug 2011).
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
7. Fitzgerald E, Mathieu S, Ball A. Metformin associated lactic acidosis. BMJ 2009;339:b3660.
8. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mel litus. Cochrane Database Syst Rev 2010;4:CD002967.
9. Winding K. Behandlingen skyder med spredehagl. Ugeskr Læger 2010;172:2502-3.
10. Lalau JD. Lactic acidosis induced by metformin: incidence, management and prevention. Drug Saf 2010;33:727-40.
11. van Berlo-van de Laar IR, Vermeij CG, Doorenbos CJ. Metformin associated lactic acidosis: incidence and clinical correlation with metformin serum concentration measurements. J Clin Pharm Ther 2011;36:376-82.
12. Christiansen AL, Madsbad S. Metformin. Ugeskr Læger 2002;164:2025-8.
13. Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin: new understandings, new uses. Drugs 2003;63:1879-94.
14. Graham GG, Punt J, Arora M et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 2011;50:81-98.
15. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest 2010;120:2355-69.
16. Nyirenda MJ, Sandeep T, Grant I et al. Severe acidosis in patients taking metformin - rapid reversal and survival despite high APACHE score. Diabet Med 2006;23:432-5.
17. Holst H, Christensen HR, Dalhoff K. Adult metformin ingestions reported to the Danish Poison Information Centre. Clin Toxicol 2010;48240-318.
18. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N et al. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit Care Med 2009;37:2191-6.
19. Holstein A, Egberts EH. Traditionelle Metformin-Kontraindikationen - mehr Schaden als Nutzen? Dtsch Med Wochenschr 2006;131:105-10.
20. Arroyo D, Melero R, Panizo N et al. Metformin-associated acute kidney injury and lactic acidosis. Int J Nephrol 2011; doi:10.4061/2011/749653.
21. Nye HJ, Herrington WG. Metformin: the safest hypoglycaemic agent in chronic kidney disease? Nephron Clin Pract 2011;118:c380-c383.
22. Bjarnason NH, Elung-Jensen T. Kontrastnefropati efter anvendelse af intravenøst givet røntgenkonstraststof hos en metforminbehandlet type 2-diabetiker. Ugeskr Læger 2006;168:1772-3.