Laktoseintolerans

Laktoseintolerans eller laktosemalabsorption er manglende evne til at nedbryde mælkesukker (disakkaridet laktose), som medfører symptomer fra mave-tarmkanalen efter indtagelse af mælk og mælkeprodukter

Laktoseintolerans kan inddeles i tre former: 1) primær erhvervet laktoseintolerans ( adult-type hypolactasia, lactase non-persistence ), som er en arvelig tilstand, hvor laktaseaktiviteten i tyndtarmen falder i perioden fra toårsalderen til teenageårene, 2) primær kongenit laktoseintolerans ( congenital lactase deficiency ), som er en meget sjælden arvelig tilstand, hvor mangel på laktaseaktivitet er til stede fra fødslen, og 3) sekundær erhvervet laktoseintolerans, som opstår som komplikation til en række mave-tarmsygdomme, specielt tarmsygdomme med epitellæsioner f.eks. cøliaki og kroniske tarminflammationer.

Nedenfor gøres der kort status over ny viden om den molekylærbiologiske baggrund for primær erhvervet laktoseintolerans, hvilket har resulteret i forenklet og forbedret molekylærbiologisk screening for denne tilstand.

Primær erhvervet laktoseintolerans

Laktase findes i tyndtarmen og er nødvendig for nedbrydning af disakkaridet laktose til glukose og galaktose. Ufordøjet laktose kan give diare, luft i maven og mavesmerter.

Med hensyn til fordøjelse af laktose findes der to fænotyper hos voksne. Laktasenonpersistens-fænotypen er karakteriseret ved et tab af laktaseenzymaktivitet i løbet af opvæksten. Nedreguleringen af enzymaktivitet varierer mellem forskellige folkeslag fra 2-3-års-alderen hos asiatere til teenageårene hos finner. Årsagen til den etniske forskel i, hvornår enzymaktiviteten aftager, kendes ikke. Fænotypen nedarves autosomalt recessivt, og der er ikke evidens for, at laktaseaktiviteten er influeret af mælkeindtaget som almindelig antaget. Prævalensen var i 1975 ca. 4% i Danmark, mens den er 40-100% i Afrika, Sydamerika og asiatiske lande og i Grønland (Figur 1 ) [1-3].

Laktasepersistens-fænotypen er karakteriseret ved høj laktaseaktivitet i barnealderen og en livslang evne til at nedbryde og optage laktose. Fænotypen er meget almindelig i Nordeuropa.

Laktasenonpersistens-fænotypen må betragtes som den oprindelige type, idet nedregulering af laktaseaktiviteten normalt forekommer hos pattedyr efter afslutning af dieperioden. Når laktasepersistens-fænotypen er blevet så hyppig i Europa, skyldes det formodentligt, at der efter overgangen fra jagtkultur til husdyrhold har været en positiv selektion af netop denne fænotype.

Molekylærbiologisk baggrund for primær erhvervet laktoseintolerans

I 2002 lokaliserede Enattah et al overraskende en single nucleotide polymorphism (SNP), som var 100% associeret med biokemisk verificeret primær erhvervet laktoseintolerans [4]. Den genetiske variation, LCT-13910C>T, er ikke som forventet beliggende i genet, som koder for laktase, men ligger 13.910 basepar opstrøms for selve laktasegenet på kromosom 2q21-22 gemt væk i det 13. intron (den del af det genomiske DNA, som ikke koder for aminosyre) af et helt andet gen, MCM6. I polymorfien udgør C-13910-allelet det globalt set mest prævalente recessive allel, som i homozygot form er påvist at være stærkt associeret med laktasenonpersistens-fænotypen i forskellige europæiske befolkningsgrupper og T-13910-allelet repræsenterer det globalt set mindre frekvente dominante allel, som er associeret med laktasepersistens-fænotypen.

I funktionelle studier i en tarmcellelinje har man efterfølgende påvist, at polymorfien er placeret i et genregulatorisk område (en enhancer), som påvirker aktiviteten af laktasegenet og at T-13910-varianten har signifikant højere enhancer påvirker binding af et genregulatorisk protein, Oct-1 til DNA'et. Den nonpersistente C-variant binder svagt til Oct-1, mens den persistente T-variant binder kraftigt til Oct-1 [6]. Bindingen af Oct-1 er derved korreleret til aktiviteten af laktasegenet hos laktasepersistente og nonpersistente. Forskellen i binding af Oct-1 til C/T-13910-polymorfien kan være den molekylære forklaring på udviklingen af de to laktasefænotyper.

Man kan ikke forklare variationen i ekspression af laktasegenet hos alle etniske grupper med C/T-13910-polymorfien. I visse afrikanske populationer, hvor laktasepersistens-fænotypen er mere almindelig, er det fundet, at CC-genotypen forekommer hyppigt og ikke er associeret med epidemiologiske data for laktoseintolerans [7]. I disse befolkningsgrupper har man efterfølgende identificeret andre polymorfier end T-13910-varianten, som er associeret med laktasepersistens-fænotypen [8].

Prævalens af C/T-13910-polymorfi

I molekylærepidemiologiske studier af forskellige befolkningsgrupper har man påvist en god overensstemmelse mellem frekvensen af C/C-13910-genotypen og tidligere publicerede epidemiologiske prævalenser for primær erhvervet laktoseintolerans i europæiske og asiatiske befolkningsgrupper. Der foreligger endnu ikke studier, hvor genotypefrekvenserne af C/T-13910-polymorfien er undersøgt i den danske befolkning. I et nyligt publiceret svensk arbejde fandt man en frekvens af den laktoseintolerans-associerede genotype CC på 5% hos ældre mennesker og på 14% hos børn [9]. Den øgede frekvens kan muligvis tolkes som et udtryk for en stigende immigration fra dele af verden, hvor laktosenonpersistens-fænotypen er mere prævalent. Der mangler studier, hvor penetransen af det laktoseintolerans-associerede allel er undersøgt.

Laktoseintolerans, diagnostik

Diagnosen for laktoseintolerans er hidtil underbygget ved anvendelse af en laktosebelastningsundersøgelse, pusteprøve og evt. ved laktaseenzymaktivitetsbestemmelse af tarmbiopsier. Specielt laktosebelastning er svær at tolke, har lav sensitivitet og specificitet, er resursekrævende med gentagne glukosemålinger og kan være meget ubehagelig for patienterne at gennemføre. Allerede i 1975 viste Krasinikoff et al , at den diagnostiske ydeevne af laktosebelastningen til diagnostik af laktosemalabsorption hos børn var ringe med et meget højt antal af falsk positive diagnoser (23-30%) og en positiv prædiktiv værdi på 10-24% [10]. Analysen må således betragtes som obsolet i forbindelse med diagnostik af børn. Hos voksne er der ligeledes påvist en dårlig diagnostisk ydeevne med mange falsk positive udfald.

Polymorfien LCT-13910C>T kan undersø ges med en gentest udført på DNA fra 1 ml blod eller blodspot. Analysen er nem og hurtig at udføre, patientvenlig og billig. Resultaterne af flere studier peger entydigt på, at gentest for laktoseintolerans kan erstatte laktosebelastning som første screeningsundersøgelse for primær erhvervet laktosintolerans [11, 12]. I et finsk studie med sammenligning af gentest med guldstandarden, enzymundersøgelse af tarmbiopsier, fandt man for børn over 12 år en sensitivitet og en specificitet for gentest på hhv. 93,3% og 100%. Positiv og negativ prædiktiv værdi var henholdsvis 100% og 98,4% [13]. Indtil der foreligger endelige undersøgelser af testens diagnostiske ydeevne i den danske befolkning, må træfsikkerheden i det finske materiale dog tolkes med forbehold. Hos mindre børn kan gentest anvendes til udelukkelse af primær erhvervet laktoseintolerans som årsag til gastrointestinale symptomer. Hos såvel børn som voksne kan gentest alene ikke benyttes til sikkert at bekræfte, at primær erhvervet laktoseintolerans er årsagen til tarmsymptomer, ligesom gentesten ikke kan benyttes ved mistanke om laktoseintolerans som følge af sygdomme i tyndtarmsmucosa, f.eks. cøliaki.

Konklusion

Primær erhvervet laktoseintolerans må formodes med stigende hyppighed at være årsag til recidiverende mavesmerter hos børn og voksne i et tiltagende multikulturelt Danmark, hvor indtagelse af mælk og mælkeprodukter er meget almindelig og anbefalet. Med identifikation af polymorfien LCT-13910C > T, som er ~100% associeret med primær erhvervet laktoseintolerans, og udvikling af metoder til påvisning af genotypen er det blevet muligt at udføre pålidelig, hurtig og patientvenlig molekylærbiologisk screening for tilstanden som led i udredningen af kliniske symptomer på laktoseintolerans. Gentesten bør være førstevalg ved mistanke om primær erhvervet laktoseintolerans og erstatte den tidligere laktosebelastning.

Else Marie Vestergaard , Klinisk Biokemisk Afdeling,
Århus Universitetshospital, Skejby, DK-8200 Århus.
E-mail: else.marie.vestergaard@dadlnet.dk

Antaget: 27. november 2007

Interessekonflikter: Ingen