Langtidseffekt af vægtreducerende behandling hos patienter med hypertension - en gennemgang af et Cochrane-review

I otte studier, der opfyldte inklusionskriterierne i det aktuelle Cochrane-review, blev effekten af orlistat eller sibutramin versus placebo undersøgt på mortalitet, kardiovaskulær morbiditet og bivirkninger hos overvægtige personer med hypertension. Ingen studier med rimonabant opfyldte inklusionskriterierne. De patienter, der blev randomiseret til orlistat eller sibutramin, tabte mere i vægt end patienterne i placebogrupperne. Orlistat reducerede systolisk og diastolisk blodtryk mere, end placebo gjorde, mens blodtrykket steg under behandling med sibutramin. Studierne var for små og af for kort varighed til, at effekten på kardiovaskulær mortalitet og morbiditet kunne vurderes.

Overvægt er ofte associeret med kardiovaskulære risikofaktorer såsom dyslipidæmi, hypertension og type 2-diabetes. Første trin i behandlingen af kardiovaskulære risikofaktorer hos overvægtige er forsøg på livsstilsændringer i form af motion og kostomlægning med henblik på vægttab. Resultaterne er ofte dårlige, og farmakologisk behandling med vægtreducerende medicin kan være nødvendig hos udvalgte patientgrupper. Effekten af vægtreducerende medicin er moderat i form af få kilos vægttab sammenlignet med vægttabet ved placebobehandling, og der findes i øjeblikket ingen klinisk kontrollerede studier, hvori man kan påvise, at livsstilsbehandling eller behandling med vægtreducerende medicin reducerer mortaliteten [1, 2]. Derfor benyttes i studierne intermediære slutmål som f.eks. reduktion i blodtryk for at vise en gunstig effekt på hjerte-kar-sygdom. I klinisk kontrollerede studier har man vist, at blodtryksreduktion reducerer kardiovaskulær morbiditet og mortalitet [3].

I det aktuelle Cochrane-review blev effekten af lægemidlerne orlistat, sibutramin og rimonabant på vægten, blodtrykket, den kardiovaskulær mobiditet, mortaliteten og bivirkningerne hos personer med erkendt hypertension vurderet [4]. Rimonabant blev suspenderet fra markedet i 2008, fordi den risiko, for at udvikle depression, som indtag medførte, fandtes uacceptabel høj. I 2010 besluttede European Medical Agency (EMA) at suspendere sibutramin, efter at resultater fra the Sibutraine Cardiovascular Outcome Trial (SCOUT) viste en øget risiko for kardiovaskulære hændelser [5]. SCOUT-studiet er et slutmålsstudie, som EMA havde forlangt gennemført for at belyse sikkerheden ved brug af sibutramin [5].

Orlistat hæmmer aktiviteten af lipasen i tarmen, og derved nedsættes absorptionen af fedt med omkring 30% [6]. Sibutramin er en centraltvirkende monoamingenoptagelseshæmmer, der øger energiomsætningen og reducerer appetitten, mens rimonabant er en endocannabinoid receptorantagonist, der reducerer appetitten, samtidig med at den har en gunstig effekt på det intermediære stofskifte [6]. I publicerede metaanalyser har man påvist, at orlistat og rimonabant reducerer vægten og blodtrykket, mens sibutramin reducerer vægten, men ikke med sikkerhed reducerer blodtrykket [1, 2, 6]. I ingen af metaanalyserne har man dog belyst, om mortalitet eller kardiovaskulære slutmål blev reduceret under farmakologisk vægtregulering hos overvægtige med erkendt hypertension [1, 2, 6].

Metode

Randomiserede, placebokontrollerede studier af mindst 24 ugers varighed kunne inkluderes i Cochrane-analysen [4]. Patienterne skulle have et systolisk blodtryk på over 140 mmHg og/eller et diastolisk blodtryk på over 90 mmHg. De primære slutmål var total mortalitet, kardiovaskulær mortalitet og bivirkninger [4]. Sekundære slutmål var ændring i systolisk og diastolisk blodtryk og vægt [4]. Efter screening fandtes i alt 58 artikler, hvoraf 11 publikationer omfattende otte studier (orlistat n = 4 (seks publikationer), sibutramin n = 4 (fem publikationer) og rimonabant n = 0) opfyldte inklusionskravene [4]. Således fandt man ikke, at nogen af de studier, der var gennemført med rimonabant, opfyldte kriterierne for at kunne inkluderes i metaanalysen [4]. Dette er interessant, da netop studierne med rimonabant var designet med henblik på at vise, at rimonabant kunne forbedre de kardiovaskulære risikofaktorer ud over, hvad der kunne forventes ud fra vægttabet per se.

Orlistat versus placebo

Orlistat versus placebo omfattede fire studier med 3.132 overvægtige personer, der havde hypertension og blev behandlet fra seks til 48 måneder med orlistat eller placebo. I tre af de fire studier blev der rapporteret om morbiditet. I to studier var der ingen døde, og i et studie var der tre døde i orlistatgruppen mod ingen døde i placebogruppen. I to studier rapporterede man, at fem versus fire personer havde haft en kardiovaskulær hændelse. I et studie fandt man, at gruppen af personer med lav uddrivningsfraktion (< 40%) fik en signifikant forbedring i uddrivningsfraktionen sammenlignet med placebogruppen. Systolisk (-2,5 mmHg) og diastolisk (-1,9 mmHg) blodtryk faldt signifikant mere i orlistatgruppen end i placebogruppen. Vægten blev reduceret med i gennemsnit 3,7 kg mere i orlistatgruppen end i placebogruppen. Bivirkningerne var de velkendte af gastrointestinal karakter.

Sibutramin versus placebo

Fire studier med 619 hypertensive patienter og med en varighed fra seks til 12 måneder opfyldte kriterierne. I ingen af studierne rapporterede man om mortalitet eller kardiovaskulær morbiditet. I et af studierne udgik flere af deltagerne i sibutramingruppen på grund af for højt blodtryk. I to af studierne faldt blodtrykket hos deltagerne i sibutramingruppen. Faldet i blodtryk var ikke statistisk signifikant forskelligt fra det, der blev observeret i placebogruppen. I tre af studierne steg blodtrykket i sibutramingruppen, og i et af studierne var stigningen signifikant højere end i placebogruppen. I to af studierne rapporterede man, at stigningen i diastolisk blodtryk var signifikant højere i sibutramingruppen (3,2 mmHg). I to andre studier var forskellen mellem placebo- og sibutramingruppen ikke signifikant. Behandling med sibutramin reducerede vægten med i gennemsnit 3,7 kg i de fire studier. Bivirkninger var hyppigere i gruppen behandlet med sibutramin, specielt hovedpine, tørhed i munden og artralgier.

Diskussion

I Cochrane-analysen var man således ikke i stand til at besvare spøgsmålet om, hvorvidt behandling med vægtreducerende lægemidler kan reducere mortalitet eller morbiditet af kardiovaskulær sygdom. Studierne var, bortset fra Xendosstudiet (fire år), hvori man undersøgte effekten af orlistat, af kort varighed. Ingen af studierne, hvor der blev benyttet rimonabant, fandtes at opfylde kriterierne for inklusion i analysen. Studierne manglede en specifik analyse af hypertensive patienter. De fire studier, der omfattede orlistat, viste, at præparatet kunne reducere vægten og sænke blodtrykket statistisk signifikant. Bivirkninger var de velkendte, der skyldes den nedsatte absorption af fedt, nemlig fedtede afføringer. Sibutramin kunne også reducere vægten, men blodtrykket steg signifikant i flere af studierne. Denne konklusion underbygges også af en head-to-head- sammenligning mellem orlistat og sibutramin. På trods af samme gennemsnitlige vægttab på 8,4 k g var der ingen effekt på blodtrykket af sibutramin, mens det systoliske og diastoliske blodtryk faldt i gennemsnit -4,0 og -3,0 mmHg i orlistatgruppen. På grund af diskussionen om effekten af sibutramin på blodtrykket, forlangte EMA for nogle år siden et større og længerevarende studie gennemført med sibutramin versus placebo [5]. I studiet, der inkluderede 10.744 overvægtige personer påviste man, at hos personer med erkendt hjerte-kar-sygdom medførte sibutraminbehandling en øget risiko for nonfatal myokardieinfarkt og apoplexia cerebri, men var uden effekt på kardiovaskulær mortalitet og total mortalitet [5]. Blodtrykket blev reduceret i begge grupper, men mere i placebogruppen end i sibutraminggruppen (gennemsnitsforskel 1,2-1,4 mmHg) [5].

Læren af Cochrane-analysen er, at studierne er for korte, for små og for det meste inkluderer raske personer. Der er ikke fundet nogen reduktion af en farmakologisk vægtregulerende behandling på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet. I fremtiden bør det være et krav, at et slankemiddel kun kan godkendes, hvis der gennemføres et studie med en varighed på flere år og med en statistisk styrke, der gør det muligt at opnå robuste data om mortalitet, kardiovaskulær morbiditet og bivirkninger.

Behandlingen af overvægtige personer med hypertension er fortsat livsstilsændringer i form af rygeophør, forsøg på vægttab og øget motion. Det er svært at tabe i vægt, så hos mange personer vil en kvalitativ ændring af kosten derfor være lettere at gennemføre. Det er af interesse, at dietary approach to stop hypertension (DASH)-kosten, der er fedtfattig, men indeholder rigelige mængder af frugt og grønsager, har en signifikant blodsænkende effekt [7]. Endvidere kan restriktion af salt hos hypertensive personer have en gunstig effekt på blodtrykket [8]. Den overvægtige patient med hypertension vil ofte også have dyslipidæmi, hvorfor det er vigtigt at måle lipiderne sammen med et fasteblodglukose, således at patienten kan risikostratificeres, og en eventuel rationel farmakologisk behandling kan initieres på et så objektivt grundlag som muligt. Den overvægtige person med hypertension som eneste risikofaktor skal påbegynde farmakologisk behandling af hypertensionen efter de almindelige retningslinjer, samtidig med at livsstilsbehandling initieres. Den farmakologiske behandling bør således initieres inden en eventuel effekt af livsstilsbehandling.

Sten Madsbad, Endokrinologisk Afdeling, Hvidovre Hospital, 2650 Hvidovre. E-mail: sten.madsbad@hvh.regionh.dk

Antaget: 15. november 2010

Først på nettet: 24. januar 2011

Interessekonflikter: ingen