Langtidsopfølgning af kvinder med førstegangsdiagnosen let dysplasi påvist ved cervixcytologisk undersøgelse

Introduktion: Siden 1990 har man anbefalet, at kvinder med den cytologiske førstegangsdiagnose »let dysplasi« i Nordjyllands Amt bliver kontrolleret cytologisk efter aldersdifferentierede retningslinjer. Formålet med dette arbejde var at evaluere disse retningslinjer med fokus på komplians, progression, behandling og opfølgning efter behandling.

Materiale og metoder: Undersøgelsen omfatter registerbaseret followupopgørelse af 993 kvinder, der i 1990/1991 blev registreret i Patologisk Instituts edb-system med den cytologiske førstegangsdiagnose »let dysplasi«.

Resultater: Den første kontrolundersøgelse efter indgangscytologien blev udført mediant fire måneder senere. Alderen var negativt associeret til tidspunktet for opfølgningsundersøgelsen (p < 0,0001). 18% af kvinderne fik senere påvist mindst moderat dysplasi, heraf havde fire cervixcancer i
stadium 1A1. Alderen var uden signifikant indvirkning på
risikoen for progression i tilstanden (p = 0,32), hvorimod tidligere fund af atypi var stærkt positivt korreleret til senere progression (p = 0,003). 39% af kvinderne blev behandlet i observationsperioden. Efter behandlingen blev første kontrolundersøgelse foretaget efter mediant 20 (median) måneder. Yngre kvinder blev undersøgt senere end ældre kvinder (p < 0,0001). Der påvistes i observationstiden cervikal neoplasi hos 6,1% af de behandlede.

Diskussion: 1) Kompliansen var ikke optimal. 2) Cytologisk opfølgning efter et halvt år er en sikker metode til opsporing af senere behandlingskrævende forandringer.
3) Det er intet grundlag for at opretholde en aldersdifferentieret followupprocedure. 4) Tidligere påvist atypi var en
væsentlig risikofaktor for progression. 5) Kontrolproceduren efter behandling bør standardiseres og sikres ved etablering af edb-overvågning.

Organiseret screening for livmoderhalskræft i Danmark tog fart i årene efter 1986, hvor Sundhedsstyrelsen udsendte sin betænkning om forebyggende undersøgelser for livmoder-halskræft. I Nordjyllands Amt er alle screeningsprøver blevet undersøgt på Patologisk Institut, Aalborg Sygehus, og siden 1983 er de blevet edb-registreret. Den organiserede screening af alle 23-69-årige kvinder blev påbegyndt i 1989. Sideløbende med opbygningen af screeningsprogrammet blev der opstillet retningslinjer for visitation ved abnorme svar. Der var konsensus om anbefaling af kolposkopi og histologisk udredning ved moderat dysplasi eller sværere forandring i smearprøven, hvorimod evidensen for håndteringen af førstegangspåvist let dysplasi var og fortsat er uklar (1-3). Idet man lagde vægt på, at risikoen for progression af let dysplasi er ganske ringe (4), og at udvikling af cancer efter gentagne normale cytologiske kontroller ikke synes at forekomme (5), blev følgende aldersdifferentierede rekommandationer opstillet: alder < 30 år: cytologisk kontrol efter seks måneder, 30-40 år: individuel vurdering, >40 år: histologisk udredning. Disse retningslinjer har været anvendt uændret siden 1990 under løbende kvalitetssikring af de cervixcytologiske prøver (6) og evalueres i dette arbejde med fokus på følgende forhold: 1) komplians, 2) progression, 3) behandling og 4) opfølgning og fund efter behandling. Kvinder med tidligere påvist atypi i cervikal smear er beskrevet at udgøre en risikogruppe for udvikling af dysplasi (7), hvorfor denne faktor er inkluderet i analysen.

Materiale og metoder

Undersøgelsen er en registeranalysebaseret followupopgørelse omfattende alle kvinder, der er registreret i årene 1990/1991 i Patologisk Instituts edb-system med den cytologiske førstegangsdiagnose »let dysplasi«. Langt de fleste af indgangsprøverne er taget hos egen læge med efterfølgende henvisning til speciallæge/sygehus. Ved gennemgang af registeret med skæringspunkt den 1. januar 1999 registreredes tidspunkter og resultater for senere cytologisk opfølgning, eventuel histologisk udredning, eventuel behandling og eventuel cytologisk opfølgning og eventuel histologisk udredning efter primærbehandling ud over data for bopæl ved undersøgelsens start og afslutning. I nødvendigt omfang er oplysningernes validitet blevet sikret ved gennemgang af sygehus-/lægejournaler.

I alt 993 kvinder opfyldte de nævnte indgangskriterier. Fra dette materiale blev 26 patienter ekskluderet, da der ikke forelå mindst en kontrolundersøgelse (bopælsskift til andet amt umiddelbart efter indgangsdiagnosen (n = 21), anden grund (n = 2), patientvalg (n = 3)). Således indgik der 967 kvinder i analyserne. I undersøgelsesperioden fraflyttede 156 kvinder amtet, og der er således ikke fuld observationsperiode for disse kvinder. Observationstiden blev defineret som tiden fra indgangscytologien til sidste kontrolundersøgelse eller behandling, hvis en sådan er foretaget.

Der er anvendt logistisk regressionsanalyse til belysning af forekomsten af tidligere atypi (herunder medregnet kondylom) og alderens eventuelle uafhængige indflydelse på tidspunktet for første opfølgningsundersøgelse samt til undersøgelse af alderens og behandlingstypens eventuelle uafhængige indflydelse på tidspunktet for første opfølgningsundersøgelse efter behandling. Her estimeres regressionskoefficienten, β , hvor e β , vanligvis angivet som Exp(B), udtrykker odds-ratio (OR). Denne metode med dikotomisering af den afhængige variabel og deraf følgende informationstab blev valgt, idet forudsætningerne for multipel regressionsanalyse ikke var til stede. Grupperne er sammenlignet med Mann-Whitneys test (ratio/interval-data) og χ2 -test (nominelle data). Frekvensen af progression i tilstanden, defineret som histologisk påvist mindst moderat dysplasi i portiobiopsier eller ved operation, er estimeret ved udregning af kumulativ incidens (8). Ved denne procedure kan der korrigeres for udfald, der udgør en konkurrerende risiko for den undersøgte, og således bryde forudsætningen for traditionel overlevelsesanalyse derved a t sandsynligheden for andre udfald end den undersøgte er nul. Det drejer sig om de kvinder, der bliver behandlet uden påvist progression. Der er udført Cox-regressionsanalyse til undersøgelse af forekomsten af relevante og tilgængelige faktorers indflydelse på omtalte kurver. Ved Cox-regressionsanalyse estimeres regressionskoefficienten (β ) den tilsvarende rate-ratio (RR) med tilhørende konfidensinterval (CI) for hver faktor i analysen. Signifikansniveauet blev valgt til 5%.

Resultater

Kvindernes mediane alder ved indgangen i undersøgelsen var 25 år (18-47 år) og den mediane observationstid var 58 måneder (1-89 måneder), hvor værdierne i parenteser her som i det følgende, hvor der angives mediane værdier, repræsenterer 5%- og 95%-percentiler. Der var påvist atypi i tidligere cervixcytologisk prøve hos 229 (23,7%) af kvinderne.

Den første kontrolundersøgelse efter indgangscytologien blev udført mediant fire (1-24) måneder senere (Fig. 1 ). Efter et år henholdsvis tre år var 88% og 98,5% blevet undersøgt. Der var en klar sammenhæng mellem alder og tidspunktet for første undersøgelse efter primærdiagnosen (p < 0,0001, Mann-Whitney U-test) (Fig. 1), idet kvinder > 25 år blev undersøgt mediant to måneder før kvinder ≤ 25 år. Logistisk regressionsanalyse med tidspunktet for første opfølgningsundersøgelse som den dikotome afhængige variabel (større eller mindre end medianen) og alder samt tidligere atypi som uafhængige variable gav følgende resultat. Alder, OR = 0,93 (0,91-0,95), p < 0,001. Tidligere atypi, OR = 0,93 (0,66-1,31), p = 0,69, hvor 5-95% konfidensintervallet er angivet i parentes. En OR for alder på 0,93, hvor hændelsen er undersøgelse efter det mediane tidspunkt for første kontrolundersøgelse, betyder her, at en kvinde på fx 30 år har 7% mindre chance for hændelsen i forhold til en et år ældre kvinde.

I alt 562 kvinder (58%) fik ikke siden i observationsperioden påvist hverken cytologisk eller histologisk dysplasi. I alt 174 (18%) kvinder fik histologisk påvist progression, heraf 116 med moderat dysplasi, 21 med svær dysplasi, 31 med planocelluært carcinoma in situ, en med adenocarcinoma in situ, og fem med invasiv cancer (Tabel 1 ). Den estimerede kumulative incidens af progression til mindst moderat dysplasi for strata med og uden tidligere påvist atypi er afbildet i (Fig. 2 ). De to kurver var signifikant forskellige (p = 0,002, log-rank test). Kvindens alder var ikke associeret til kurvernes forløb (Tabel 2 , analyse 1). Kvinder med tidligere atypi havde en 63% større risiko for progression end kvinder uden atypi. Estimatet af risikoen for progression i løbet af en periode på 84 måneder var 21,2% (18,3-24,5) for hele gruppen med værdierne i parentes angivende 5% og 95% konfidensinterval. Tilsvarende tal for kvinder henholdsvis med og uden tidligere atypi var 28,7% (22,2-37,0) og 18,9% (15,8-22,5). For de 99 kvinder, der først fik foretaget opfølgningsundersøgelse efter et år, var der histologisk progression hos 20%, hvoraf 40% havde mindst svær dysplasi, hvilket ikke var signifikant forskelligt fra resultaterne hos kvinder med første opfølgningsundersøgelse inden for første år, hvor tallene var 18% henholdsvis 32% (p = 0,50, χ2 -test).

I observationsperioden blev 375 (39%) behandlet, heraf fik 209 (56%) foretaget destruktivt indgreb i form af kryobehandling, mens der hos 166 (44%) blev foretaget et ablativt indgreb (hos 157 konisation, hos ni hysterektomi - af disse var der syv indgreb, der havde anden indikation end dysplasi). Elleve patienter fik umiddelbart på basis af indgangsdiagnosen foretaget behandling (ni kryobehandling og to konisation). Ældre kvinder blev hyppigere behandlet end yngre kvinder, idet alder, men ikke tidligere atypi, var signifikant associeret til behandling (Tabel 2, analyse 2).

Kvinderne fik foretaget første kontrolundersøgelse efter behandling efter mediant 20 måneder (5-74 måneder). Undersøgelsestidspunktet var betydeligt senere hos yngre kvinder (alder ≤ 25 år) end hos ældre kvinder (alder > 25 år) (p < 0,0001, Mann Whitney U-test) (Fig. 1) med en median forskel på ti måneder. Der var imidlertid også en signifikant sammenhæng mellem undersøgelsestidspunktet og behandlingstypen, idet koniserede kvinder blev undersøgt første gang efter mediant 34 måneder (6-85 måneder) mod mediant 21 måneder (5-56 måneder) for kryoteraperede (p < 0,0001, Mann Whitney U-test). Logistisk regressionsanalyse med undersøgelsestidspunkt som den dikotome afhængige variabel (større eller mindre end medianen angivet ovenfor) og alder samt behandlingstype som uafhængige variable gav følgende resultat: Alder: OR = 0,94 (0,92-0,96), p < 0,0001. Behandlingstype (konisation): OR = 0,38 (0,24-0,60), p < 0,0001. Således havde såvel alder som behandlingstype selvstændig indflydelse på første undersøgelsestidspunkt efter behandling. Ældre kvinder og kvinder, der havde fået kryobehandling, blev alt andet lige undersøgt tidligere.

Den mediane observationstid efter behandling var 82 måneder (27-92 måneder). 6,1% fik igen påvist cervixneoplasi, tre let dysplasi, 11 moderat dysplasi, fire svær dysplasi, fire carcinoma in situ og en cancer stadium 1A1. Sidstnævnte patient var kryoteraperet for svær dysplasi og blev koniseret efter fornyet påvisning af svær dysplasi i portiobiopsi 12 måneder efter behandlingen.

Diskussion

En lang række faktorer har indflydelse på, om en anbefaling af cervikal cytologisk/histologisk udredning i praksis bliver foretaget, som retningslinjerne angiver (9, 10). Det var ikke muligt i denne undersøgelse at vurdere de enkelte faktorers betydning, men det blev konstateret, at i overensstemmelse med anbefalingerne blev ældre kvinder genundersøgt tidligere end yngre kvinder, og at der for en gruppe, der udgjorde 8,8% af kvinderne, var tale om en betydelig forsinkelse inden opfølgningsundersøgelsen, da nævnte gruppe ikke var blevet genundersøgt efter et år, og at 1,5% af kvinderne først blev undersøgt igen efter tre år (Fig. 1). At der var flere tilfælde af svære forandringer ved konstateret progression i gruppen, der var genundersøgt med betydelig forsinkelse, end i hele materialet henholdsvis 40% vs. 33%, dog ikke signifikant, er i overensstemmelse med teorien om udviklingen af cervixdysplasi som et kontinuum (11) og understreger vigtigheden af optimal komplians.

I det omfang den cytologiske førstegangsdiagnose kan opfattes som sand og med forbehold for de begrænsninger, der er givet med undersøgelsens design, var estimatet af risikoen for progression i løbet af en periode på 84 måneder 21,2% for hele materialet. Tilsvarende tal for kvinder henholdsvis med og uden tidligere atypi var 18,9% og 28,7% (Fig. 2). Dette er helt i overensstemmelse med, hvad der er omtalt i litteraturen (4, 12). Vi fandt i lighed med andre ingen sammenhæng mellem progression og alder (13). Tidligere fund af atypi var en stærk prædiktor for progression (Fig. 2), hvor risikoen var 63% større end hos kvinder uden atypi, og skal ses i lyset af arbejder, der beskriver samme prognose, hvad angår senere dysplasifund ved atypi og let dysplasi (14). At kvinder med cytologisk påvist let dysplasi er en højrisikogruppe med hensyn til senere påvisning af cervixcancer (15) ses i dette materiale ved påvisning af fem cancertilfælde, der var relateret til dysplasi. Det noteres, at alle tilfældene blev fundet i tidligste stadie, hvor konisation er tilstrækkelig behandling,

Det behandlingsmæssige dilemma ved cervixdysplasi er velbeskrevet (16). Der savnes viden, der giver mulighed for at skelne prækankrøse læsioner, der over tid progredierer, fra forandringer, der persisterer eller regredierer. Ligeledes er indvirkningen af histologiske diagnostiske procedurer på sygdommens naturhistorie delvis ukendt. Dette medfører en betydelig overbehandling og stor forskel i behandlingspraksis ikke bare internationalt, men også nationalt, hvor individuelle hensyn ofte kan være afgørende for en given behandling. Behandlingspraksis i dette materiale afspejler dette dilemma, hvor mange kvinder blev behandlet uden påvist progression alene på basis af en let dysplasi, endog i nogle tilfælde uden histologisk verificering. At alder her har været af betydning for valg af behandling synes at være forståeligt i lyset af de potentielle bivirkninger ved behandlingen, hvad angår kvindens fremtidige fertilitet (17), men er som påvist ikke retfærdiggjort, hvad angår risikoen for progression, snarere tværtimod (12). Ved valg af behandling og followup må også det diagnostiske aspekt ved cervixdysplasi tages i betragtning. I en nyere dansk disputats, der omhandler behandlingen af cervikal dysplasi og mikroinvasiv karcinom, peges der på den relativt dårlige overensstemmelse mellem cytologisk diagnose og efterfølgende histologiske diagnose, særligt for milde grader af dysplasi (18).

Efter behandling blev kvinderne kontrolundersøgt relativt sent (Fig. 1). Dette gjaldt specielt for gruppen af kvinder ≤ 25 år, hvor der gik op mod to år, før 50% havde fået foretaget første kontrolundersøgelse, hvad enten der var foretaget cervixablativt eller cervixdestruktivt indgreb. Dette er ikke optimalt set i lyset af rapporter om, at denne gruppe har en forøget risiko for de novo-dysplasiudvikling (19). Endvidere foreligger der en mulighed for uerkendt diagnose/behandlingssvigt særlig ved cervixdestruktiv behandling. En sådan kan foreligge ved et påviste tilfælde af cervixcancer efter behandling.

Ved samlet evaluering af dette materiale og retningslinjerne for followup ved førstegangsdiagnosen let dysplasi påvist ved cytologi kan man drage følgende konklusioner: 1) Komplians er ikke optimal, og der bør foretages opfølgende studier for nærmere at klarlægge årsagerne hertil, 2) cytologisk opfølgning efter et halvt år er en sikker metode til opsporing af senere behandlingskrævende forandringer, 3) der er intet grundlag for at opretholde en aldersdifferentieret followupprocedure, hvad angår risikoen for senere påvisning af progression, 4) tidligere påvist atypi er en væsentlig risikofaktor for progression og bør som sådan inkorporeres i retningslinjerne for followup, og 5) kontrolproceduren efter behandling bør standardiseres og sikres ved etablering af edb-overvågning.

Aage Knudsen, Gynækologisk-obstetrisk Afdeling, Aalborg Sygehus Nord, DK-9000 Aalborg. E-mail: aageknudsen@dadlnet.dk

Antaget den 22. november 2002.

Aalborg Sygehus Nord, Gynækologisk-obstetrisk Afdeling og Patologisk Institut.

1. Flannelly G. Kitchener H. Every women with an abnormal cervical smear should be refered for treatment: debate. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: 585-91.
2. Alanen KW, Elit LM, Molinar PA et al. Assessment of cytologic follow-up as the recommended management for patients with atypical squamous cells of undetermined significance or low grade squamous intraepithelial lesions. Cancer 1998; 84: 5-10.
3. Kirby AJ, Spielgelhalter DJ, Day NE et al. Conservative treatment of mild cervical dyskaryosis, term outcome. Lancet 1992; 339: 828-31.
4. Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993; 12: 186-92.
5. Smith A, Elkind A, Eardley A. Making cervical screening work. BMJ 1989; 298: 1662-4.
6. Lidang M, Hariri J, Nielsen K et al. Anbefalede retningslinjer for danske patologiafdelinger vedrørende kvalitetssikring af screening mod livmoderhalskræft. København: Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi, 2000.
7. Eltabbakh GH, Lipman JN, Mount SL et al. Significance of atypical sqaumous cells of undetermined significance on ThinPrep papanicolaou smears. Gynecol Oncol 2000; 79: 44-9.
8. Gooley TA, Leisenring W, Crowley J et al. Estimation of failure probabilities in the presence of competing risks: new representations of old estimators. Statist Med 1999; 18: 695-706.
9. Khanna N, Phillips MD. Adherence to care plan in women with abnormal Papanicolaou smears: a review of barrieres and interventions. Am Board Fam Pract 2001; 14: 123-30.
10. Jeppesen U. Stor risiko - eller lille chance. Ringkøbing: Den Medicinske Forskningsfond, 2000.
11. Richart RM, Barron BA. A follow-up study of patients with cervical dysplasia. Am J Gynecol Obstet 1969; 105: 386-92.
12. Bertelsen B, Hartveit F. Prognostic implications of cervical intraepithelial neoplasia in a single cervical smear. Gynecol Obstet Invest 1998; 46: 261-5.
13. Duggan MA, McGregor SE, Stuart GC et al. The natural history of CIN 1 lesions. Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19: 338-44.
14. Heatley MK. The prognosis in cervical epithelial changes of uncertain significance is similar to that of intraepithelial neoplasi grade 1. J Clin Pathol 2001; 54: 474-5.
15. Viikki M, Pukkala E, Hakama M. Risk of cervical cancer subsequent to a positive screening cytology: follow-up study in Finland. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 576-9.
16. Kjær SK.